ETS1

ETS1（C-ets-1）は、ヒトにおいてETS1遺伝子によってコードされるタンパク質です。これは、多くの動物種に保存されている転写因子ファミリーであるETSファミリーの一員です。

機能

ETSファミリーのタンパク質は、進化的に広く分布しており、ヒトには28種類、マウスには27種類のメンバーが存在します。これらのタンパク質は、「ETSドメイン」と呼ばれる特徴的な構造モチーフであるウィングドヘリックスターンヘリックス構造を介してDNAに結合します。ETSファミリータンパク質は、一般的にDNA配列中のGGAA/Tコアエレメントを認識して結合する特性を持ちますが、GGAA/Tコアエレメント周辺の配列に対する結合の選択性は、ファミリーメンバー間で大きく異なります。

ETS1の主要なDNA結合コンセンサス配列はPuCC/a-GGAA/T-GCPyとされますが、細胞内で実際にETS1が結合する応答性GGAA/Tエレメントの多くは、このコンセンサス配列と完全に一致するわけではありません。このことから、ETS1が本来は結合しにくいDNA配列に対しても、他の複数の転写因子との協調によって結合が促進される可能性が示唆されています。近年のChIP-Seq解析からは、ETS1がAGGAAGとCGGAAGという特定のモチーフの両方に結合できることが明らかになっています。

ETS1は通常、単量体としてDNAに結合します。その活性は厳密に制御されており、特にC末端ドメインに存在するセリン残基（エクソン7にコードされる領域）のリン酸化は、自己阻害を引き起こしてETS1を不活性な状態に保つことが知られています。ETS1を活性化するにはいくつかの方法があります。一つは、この抑制的なリン酸化を除去する脱リン酸化です。また、DNA上に適切な向きと間隔で結合部位が存在する場合に生じるホモ二量体化も、ETS1の活性化に寄与します。エンハンサーやプロモーター領域におけるETS1結合部位の配置は、ETS1の自己阻害を緩和または維持する要因となり、特定の部位への実際の結合の可否に強く影響する可能性があります。さらに、ERK2やRas経路を介したThr38残基のリン酸化もETS1の活性化に関与します。

ETS1には複数のアイソフォームが存在します。末端が短縮されたあるアイソフォームは、ERK2によるリン酸化を受けず、細胞質に局在してドミナントネガティブな（本来の機能に対して抑制的に働く）効果を示すことが報告されています。対照的に、エクソン7を欠損した別のアイソフォームは、恒常的に活性化された状態であることが知られています。Rasによって活性化される遺伝子の多くは、ETSとAP1という異なる転写因子の認識モチーフを併せ持っており、Ras刺激に応じてETSとAP1が相乗的に作用して転写を活性化することがあります。

ノックアウトマウスの表現型

Ets1遺伝子を欠損させたマウスを用いた研究は、ETS1が生体内で果たす役割、特に免疫系における重要性を示しています。Ets1ノックアウトマウスでは、胸腺の発達異常、末梢T細胞数の減少、インターロイキン-2（IL-2）の産生能力低下、T細胞がメモリー/エフェクター表現型へ偏る傾向、そしてTh1細胞やTh2細胞のサイトカイン産生障害などが観察されます。これらのマウスは、Th1、Th2、制御性T細胞（Treg）といった特定のT細胞サブセットの発生に異常を示す一方で、Th17細胞の数は増加することが報告されています。また、Ets1を欠損したCD4+/CD8+二重陽性胸腺細胞では、T細胞の正常な分化に必要な遺伝子の発現促進と、本来抑制されるべき代替系統に関連する遺伝子の抑制、その両方に障害が見られます。

相互作用

ETS1は、細胞内で様々なタンパク質と物理的に相互作用することが確認されています。例えば、TTRAP、UBE2I、DAXXといったタンパク質との結合が知られています。また、ETS1は、DNAがヌクレオソームに巻きついた状態でも、あるいはヌクレオソームから解放された状態の裸のDNAにも結合する能力を持っています。ETS1の発現を抑制すると、ETS1が通常結合する領域でのヌクレオソームの占有率が上昇することが示されています。

DNA修復因子との相互作用

ETS1はDNA修復プロセスにも深く関与しており、特にDNA修復関連遺伝子の発現制御や、DNA修復タンパク質との直接的な相互作用を通じてその機能を発揮します。

DNA修復 遺伝子 プロモーターへの作用

DNA修復に重要な役割を果たすPARP1（Poly(ADP-ribose) polymerase 1）タンパク質のmRNAおよびタンパク質レベルは、ETS1の発現レベルによって部分的に調節されています。ETS1はPARP1 遺伝子のプロモーター領域に存在する複数の結合部位に相互作用することが明らかになっています。これらの結合部位に存在するCpGアイランドのメチル化状態は、ETS1の結合能力に影響を与え、CpGアイランドが低メチル化状態である場合にPARP1の発現レベルが上昇することが分かっています。100歳以上の超高齢者においてPARP1の恒常的な発現レベルが高いことが報告されており、その効率的なDNA修復機能が長寿の一因と考えられていますが、これはPARP1発現のこのようなエピジェネティックな制御変化による可能性が示唆されています。ETS1の発現が増加すると、PARP1以外にもMUTYH、BARD1、ERCC1、XPAなど、およそ50種類のDNA修復関連遺伝子の発現が促進されることが報告されています。ETS1の発現増加は、化学療法に用いられるシスプラチンによる細胞死への抵抗性を引き起こすことが知られており、その抵抗性の一部はこれらのDNA修復遺伝子の発現上昇に起因すると考えられています。

DNA修復 タンパク質との直接的な相互作用

ETS1の機能は、他のタンパク質との物理的な結合によっても調節されます。特に、ETS1はDNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）と相互作用します。DNA-PKはDNA-PKcsと、Ku70（XRCC6）およびKu80（XRCC5）からなるKuヘテロ二量体で構成される複合体です。DNA-PKによるETS1のリン酸化は、ETS1が結合する標的遺伝子のレパートリーを変化させることが示されています。また、DNA-PKの構成要素であるKu80単独でもETS1と相互作用し、特定の転写活性を抑制することが報告されています。

さらに、ETS1はPARP1 タンパク質とも相互作用します。ETS1はPARP1を活性化する能力があり、DNAにニックが存在しない場合でもPARP1自身や他のタンパク質のポリADPリボシル化を誘導することがあります。一方で、PARP1はプロモーター上でETS1の転写活性化能力を向上させることが知られています。活性化されたPARP1は、今度はETS1自身をポリADPリボシル化し、これによってETS1のユビキチン化とプロテアソームによる分解が促進されることが示唆されており、このメカニズムがETS1の過剰な活性化を防ぐ負のフィードバック機構として機能していると考えられています。

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