KIT (タンパク質)

KIT（c-KIT）

ヒトにおいて、KITはKIT遺伝子にコードされる受容体型チロシンキナーゼとして機能します。CD117（Cluster of Differentiation 117）、SCFR（Mast/Stem Cell Growth Factor Receptor）といった名称でも広く知られています。この遺伝子からは、異なるタンパク質（アイソフォーム）を生み出す複数の転写産物が見出されています。KITは1987年、ドイツの生化学者アクセル・ウルリッヒによって、猫肉腫ウイルスのがん遺伝子v-kitの細胞性ホモログとして初めて同定されました。

構造

他のクラスIII受容体型チロシンキナーゼファミリーに属するメンバーと同様に、KITは細胞の外側にある細胞外ドメイン、細胞膜を貫通する膜貫通ドメイン、膜のすぐ内側にある膜近接領域、そして細胞内側のチロシンキナーゼドメインによって構成されています。細胞外ドメインは、免疫グロブリン（Ig）に類似した構造を持つ5つのドメインから成り立っており、細胞内のキナーゼドメインには、およそ80個のアミノ酸からなる親水性の挿入配列が存在します。リガンドである幹細胞因子（SCF）は、この細胞外ドメインの特定部分（2番目と3番目のIg様ドメイン）に結合します。

機能メカニズム

KITは、造血幹細胞をはじめとする様々な細胞の表面に存在するサイトカイン受容体です。リガンドであるSCF（またはSteel Factor、c-kit ligandとも呼ばれます）を結合することで、KITは二量体を形成し、そのチロシンキナーゼ活性が活性化されます。この活性化により、細胞内の様々なシグナル伝達分子がリン酸化され、細胞内へ情報が伝達されます。活性化後、KITはユビキチン化修飾を受け、リソソームへ運ばれて分解されることでシグナル伝達が終結します。KITを介したシグナルは、細胞の生存、増殖、分化といった重要な生命現象に関与しています。例えば、メラノサイトの生存に不可欠であり、造血や配偶子形成といった過程にも深く関わっています。

細胞表面マーカーとしての役割と多様な発現

CD分子は、細胞表面に存在するマーカー分子であり、特定の抗体群によって認識され、細胞種、分化段階、または活性状態を特定するために利用されます。KITは、特に骨髄中の造血系前駆細胞集団を同定するための重要な細胞表面マーカー（CD117）として用いられています。具体的には、造血幹細胞（HSC）、多能性造血前駆細胞（MPP）、骨髄系共通前駆細胞（CMP）ではKITが高レベルで発現していますが、リンパ系共通前駆細胞（CLP）ではその発現レベルは低く抑えられています。胸腺における最初期のT細胞前駆細胞（初期T前駆細胞/ETP/DN1やDN2細胞）もまた、KITを高レベルで発現しています。マウスでは前立腺の幹細胞マーカーとしても機能します。さらに、皮膚に存在するマスト細胞やメラノサイト、消化管の運動を司るカハール介在細胞などでもKITの発現が見られます。ヒトにおいては、ある種の自然リンパ球（ILC3）を識別するためのマーカーとしても利用されています。

KITの発現は骨髄由来の幹細胞に限らず、前立腺、肝臓、心臓といった成熟した臓器でも確認されており、これは一部の臓器においてSCF/KITシグナルが幹細胞の維持や機能に寄与している可能性を示唆しています。さらに、KITは多様な生物学的過程に関与しており、例えば卵形成、卵胞形成、精子形成といった妊性に関連するプロセスを調節する上で重要な役割を果たしています。

疾患との関連

KITの活性化を引き起こす変異は、消化管間質腫瘍（GIST）、セミノーマ、マスト細胞症、メラノーマ、急性骨髄性白血病といった疾患と関連が深く、機能が失われる不活性化変異は、遺伝性のまだら症と関連しています。KITは腫瘍の発生や進行に関わる多くのメカニズムを制御する上で重要な役割を担っており、特に一部のがんにおいては、がん幹細胞性の調節因子として機能することが示唆されています。卵巣がん、結腸がん、非小細胞肺がん、前立腺がんでは、KITの発現ががん幹細胞の存在と関連していることが報告されています。また、KITは、腫瘍の悪性度や転移能力に深く関わる上皮間葉変換（EMT）という現象とも関連しています。唾液腺の腺様嚢胞がん、胸腺がん、卵巣がん、前立腺がんなどでは、本来発現しない場所でのKITの発現がEMTと関連していることが指摘されています。さらに、SCF/KITシグナルが腫瘍周囲の微小環境形成において重要な役割を果たすことを示す証拠も複数存在します。具体的には、マウスを用いた研究では、マスト細胞でのKitの高レベルな発現や腫瘍微小環境におけるKitの存在が血管新生を促進し、結果として腫瘍の成長や転移を促進することが示されています。

がん治療における標的

KITはがん原遺伝子であり、これはその過剰な活性化や遺伝子変異によってがんが引き起こされる可能性を持つことを意味します。精巣に発生する胚細胞腫瘍の一種であるセミノーマでは、KIT遺伝子のエクソン17に活性化変異が高い頻度で見られます。加えて、この腫瘍ではKITの過剰発現や遺伝子増幅も多く報告されており、特に遺伝子単位での増幅が一般的です。白血病、メラノーマ、マスト細胞症、GISTなどでもKITの変異が疾患に関与することが示唆されています。KITの阻害薬であるイマチニブ（グリベック）の効果は、KITの変異の状態によって大きく左右されます。例えば、消化管間質腫瘍（GIST）で頻繁に見られるエクソン11に変異がある場合、腫瘍はイマチニブによく反応します。しかし、セミノーマや白血病で多く見られるエクソン17に変異がある場合、KITはイマチニブによる阻害を受けにくくなります。このようなケースでは、ダサチニブやニロチニブといった別の阻害薬が用いられます。また、KIT受容体の特定領域（EAL領域）の動態を計算機で解析する研究は、スニチニブという別の阻害薬に対する耐性メカニズムの理解に貢献しています。

診断への応用

抗KIT抗体を用いた免疫組織化学は、組織標本における特定の腫瘍の種類を鑑別するために広く活用されています。特に消化管間質腫瘍（GIST）の診断に主として用いられ、GISTはこの抗体で陽性を示しますが、類似する他の腫瘍（平滑筋腫瘍や神経腫瘍）では一般的に陰性となります。これらの腫瘍はデスミンやS100といった他のマーカーで陽性となります。GISTでは、一般的に細胞質が染色され、細胞膜に沿ってより強い染色パターンが見られます。抗KIT抗体は、マスト細胞腫の診断や、セミノーマと胎児性癌を区別する際にも有用です。

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