L型カルシウムチャネル

L型カルシウムチャネルは、細胞の興奮に応じて開閉する電位依存性カルシウムチャネルの一種であり、特に高い膜電位で活性化され、比較的長い時間開いた状態を保つ（long-lasting）ことから「L型」と名付けられています。このチャネルは、その薬理学的な特性からジヒドロピリジン受容体（DHP受容体）とも呼ばれます。現在、遺伝子レベルではCav1.1、Cav1.2、Cav1.3、Cav1.4の4つの主要なタイプが存在することが確認されています。

生理機能

このチャネルは生体内で極めて多様な機能に関与しています。特に、骨格筋、平滑筋、心筋といった筋肉組織においては、興奮収縮連関と呼ばれる、電気信号が筋収縮を引き起こす一連のプロセスにおいて中心的な役割を担います。心筋細胞では、細胞膜を介したカルシウムイオンの内向き電流（ICaL）を発生させ、これが筋小胞体上のリアノジン受容体（RyR2）を活性化することで、貯蔵されていた大量のカルシウムが一気に細胞質へ放出され、強力な筋収縮が誘発されます（カルシウム誘発性カルシウム放出）。また、これらのチャネルのリン酸化状態はカルシウム透過性を調節し、心筋の収縮力を変化させます。筋肉組織以外では、副腎皮質の細胞におけるアルドステロンのようなホルモンの分泌、さらには神経細胞での神経ホルモンや神経伝達物質の放出調節にも関与しています。他にも、遺伝子の発現調節、メッセンジャーRNAの安定性、神経細胞の生存、虚血性疾患に伴う神経損傷、シナプスにおける情報伝達の効率（シナプス可塑性）、そして他の種類のイオンチャネルの活性制御など、多岐にわたる生命現象に関わっていることが研究により明らかになっています。

構造

L型カルシウムチャネルは、複数のサブユニットが集まって機能する複合体です。主要なイオン透過経路を形成するα1サブユニット（約170-240 kDa）と、これを補助しチャネルの機能や細胞膜上での挙動を調節するα2（約150 kDa）、δ（約17-25 kDa）、β（約50-78 kDa）、γ（約32 kDa）の4つの補助サブユニットから構成されます。これらの補助サブユニットは、α1サブユニットと非共有結合的に結合しています。

イオンが通過する中心的な構造はα1サブユニットによって形成されます。α1サブユニットは、細胞の膜電位変化を感知する電位検知ドメイン、実際にイオンが通過する透過性ポア、そしてポアの開閉を制御するゲート装置を備えています。このサブユニットは4つの類似した構造を持つドメイン（IからIV）から成り、各ドメインには細胞膜を貫通する6つのαヘリックス（S1からS6）が含まれます。特にS4ヘリックスは電位センサーとして機能し、膜電位の変化に応じて位置を移動することでチャネルのゲートを開閉させます。イオンの透過性と選択性は、各ドメインのS5とS6ヘリックスの間にあるポアループと呼ばれる領域によって決定されます。α1サブユニットのC末端領域には、EFハンドやIQモチーフといった、チャネルの機能調節や他のタンパク質との相互作用に重要な構造が含まれています。

βサブユニットには少なくとも4つのアイソフォーム（β1からβ4）が存在し、α1サブユニットのドメインIとIIの間にある細胞質側のリンカー領域に結合することで、チャネルの特性を大きく調節します。βサブユニットはSH3ドメインやグアニル酸キナーゼ様ドメイン（GKドメイン）などを含み、チャネルの開口確率を高めたり、細胞膜への局在を促進したり、あるいはユビキチン化を防ぐ役割なども担います。

α2サブユニットとδサブユニットはジスルフィド結合によって連結されており（α2δサブユニットとも呼ばれます）、細胞外側に位置します（ただしδサブユニットの一部は膜内に挿入され、GPIアンカーで固定されることもあります）。これらもα1サブユニットと相互作用し、チャネル機能に影響を与えます。α2δ-1からα2δ-4までの4つのアイソフォームが知られています。

γサブユニットは8つのアイソフォーム（γ1からγ8）がありますが、主に筋細胞で見られるCav1.1やCav1.2チャネルに結合することが知られており、その正確な役割についてはまだ研究が進められています。

調節

L型カルシウムチャネルの最も特徴的な性質の一つは、1,4-ジヒドロピリジン（DHP）化合物群に対する高い感受性です。これらの薬剤はチャネルの開閉を調節し、心臓や血管に対する作用の違いによって、ニフェジピンのような血管拡張作用を持つ降圧薬や、ベラパミルのような心拍数・収縮力を抑制する抗不整脈薬として臨床応用されています。一方で、他のタイプのカルシウムチャネルに作用するω-コノトキシンやω-アガトキシンといった毒素には比較的耐性を示します。

チャネルの開口は、膜の脱分極によるα1サブユニットS4領域の動きによって引き起こされます。チャネルの活性は様々なメカニズムで細かく調節されています。代表的なものとして、カルシウムイオン自体による自己阻害（カルシウム依存性不活性化、CDI）があります。チャネルを通って細胞内に流入したカルシウムイオンは、あらかじめα1サブユニットに結合しているカルモジュリンと呼ばれるタンパク質と結合します。この結合によってカルモジュリンの構造が変化し、チャネルの透過性ポアと相互作用することで、チャネルが不活性な状態へ移行するのを促進します。α1サブユニットのC末端領域にある特定の構造（CTM、DCRD、PCRD）も、カルモジュリンとの相互作用を調節し、CDIやチャネルの開口確率に影響を与えます。

補助サブユニット、特にβサブユニットもチャネル機能の調節に重要です。βサブユニットはパルミトイル化のような修飾を受けたり、遺伝子のRNA編集によって多様な性質を示したりします。また、その発現量の増減自体もチャネルの細胞膜への輸送効率や機能に影響を与えます。

細胞外からの信号伝達経路もL型カルシウムチャネルを調節します。例えば、Gタンパク質共役受容体を介したシグナル伝達は、プロテインキナーゼA（PKA）を活性化し、チャネルを構成するタンパク質をリン酸化することで、カルシウム電流を増大させ、チャネルが開いている時間を長くし、不活性化からの回復を速める効果があります。一方で、同じくGタンパク質共役受容体を介して活性化されるホスホリパーゼC（PLC）は、細胞膜脂質の代謝を変化させ、カルシウム電流を抑制することもあります。さらに、交感神経系からの刺激がβアドレナリン受容体を介して伝えられると、チャネルのC末端部分が切断され、活性が高まる現象も報告されています。

歴史

電位依存性カルシウムチャネルの存在は、1953年にPaul Fattとバーナード・カッツが甲殻類の筋肉で発見したことに始まります。当初、これらのチャネルは活性化に必要な電位の違いから高電位活性化型（HVA）と低電位活性化型（LVA）に大別されました。その後の研究で、HVAチャネルの一部が1,4-ジヒドロピリジン（DHP）誘導体によって特異的に遮断されることが見出されました。DHPを用いることで、HVAチャネルの中にL型、P型、N型といった異なる薬理学的性質や組織分布を持つタイプが存在することが明らかにされました。分子生物学的手法によってL型カルシウムチャネルのα1サブユニットの構造が解明され、当初α1S（骨格筋型）、α1C（心筋型）、α1D（脳型）、α1F（網膜型）と呼ばれた4種類の存在が確認されました。そして、2000年には電位依存性カルシウムチャネル全体の統一的な命名法が提唱され、L型カルシウムチャネルはCav1、そして各タイプはCav1.1、Cav1.2、Cav1.3、Cav1.4と正式に改名されました。Cav1ファミリーに関する研究は現在も精力的に行われており、その構造や機能の理解、さらには疾患との関連性や新たな治療薬の開発へとつながっています。

出典・関連文献

（提供情報に基づき、一般的な辞書形式として省略）

外部リンク

L-Type Calcium Channel - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）

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