PPARγ

PPARγ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ）

PPARγ（ピーピーエイアールガンマ）は、核内受容体スーパーファミリーに属する重要なタンパク質であり、遺伝子の転写を制御する因子（転写因子）として機能します。正式名称はPeroxisome Proliferator-Activated Receptor γ（NR1C3）で、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ」とも訳されます。PPARにはα、β/δ、γの3つのサブタイプが存在し、特にPPARγには、選択的スプライシングによって生じるPPARγ1、γ2、γ3を含む、少なくとも3つの異なるアイソフォームが確認されています。これらのアイソフォームは、分子構造や体内での分布が異なります。PPARγは主に脂肪組織に多く見られ、脂肪細胞の成熟に中心的な役割を果たすほか、マクロファージや血管内皮細胞などにも発現しており、インスリン抵抗性を改善する薬剤の主要な標的となっています。

遺伝子と分子構造

PPARγはPPARG遺伝子によってコードされています。異なるアイソフォームは、PPARG遺伝子のエキソンの選択的スプライシングによって生まれます。遺伝子の5'末端側にはエキソンA1、A2、B1があり、これに続いてアイソフォーム共通のエキソン1-6が並んでいます。PPARγ1はエキソンA1とA2を、PPARγ2はエキソンB1を、PPARγ3はエキソンA2をそれぞれ5'末端に持っています。興味深いことに、PPARγ遺伝子を欠損したマウスは胎児の段階で生存できません。

分子構造については、PPARγは他の核内受容体と同様に共通した構造を持っています。アミノ末端から順に、A/Bドメイン、Cドメイン、Dドメイン、E/Fドメインで構成されています。特にE/Fドメインに位置するリガンド結合ポケットは比較的広く、多様な分子と結合することが可能です。

A/Bドメイン: リガンドの存在に関わらず転写を活性化するAF-1領域を含みます。
Cドメイン: DNAと結合する領域で、標的遺伝子のPPAR応答領域（PPAE）に結合します。核内受容体間で構造がよく似ており、亜鉛フィンガードメインを持っています。
Dドメイン: CドメインとE/Fドメインをつなぐヒンジ領域で、柔軟性が高く、分子構造の可変性に関与します。
E/Fドメイン: リガンドが結合することで転写を活性化するAF-2領域と、リガンド結合ポケットを含んでいます。

発現組織

PPARγ1は脂肪組織、免疫系細胞、腎臓、肝臓、骨髄、胎盤、血管平滑筋など広範囲に発現しています。一方、PPARγ2は脂肪細胞を中心に多くの組織で見られます。

PPARγリガンド

PPARγは様々な分子によって活性化されます。

体内で作られる分子（内因性リガンド）: 15-デオキシ-Δ12,14-プロスタグランジンJ2、ニトロリノール酸、酸化LDL、長鎖脂肪酸、エイコサノイド、リゾリン脂質など。
医薬品など（外因性リガンド）: チアゾリジンジオン系薬剤（ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなど）、一部のアンギオテンシン受容体拮抗薬（イルベサルタン、テルミサルタン）、非ステロイド性抗炎症薬など。

転写活性化のメカニズム

PPARγは単独ではなく、同じ核内受容体であるレチノイドX受容体（RXR）と結合してヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子のプロモーター領域にある特定のDNA配列（PPAR応答領域、PPRE）に結合します。PPREは「AGGTCA-N-AGGTCA」のような特定の構造を持っています。

PPARγの活性化は、リガンドが結合する場合としない場合があります。

リガンド非依存的活性化: リガンドがない状態でも、転写抑制因子（コリプレッサー）であるN-CoRやSMATと結合して、標的遺伝子の発現を抑制することがあります。これは「Active Repression」と呼ばれ、コリプレッサーがヒストンの脱アセチル化酵素と複合体を形成し、DNAが tightly packed な状態になることで転写が妨げられます。
リガンド依存的活性化: リガンドがPPARγのリガンド結合ドメインに結合すると、タンパク質の構造が変化し、コリプレッサーが離れて、代わりに転写促進因子（コアクチベーター）が結合できるようになります。コアクチベーター複合体はヒストンをアセチル化する活性を持ち、DNAとヒストンの結合を緩めることで、遺伝子転写が活性化されます。この複合体には、ヒストンアセチル化酵素を含むものや、基本転写因子複合体とPPARγをつなぐもの、クロマチン構造を変化させるものが含まれます。

また、PPARγの働きはリン酸化によっても調節されます。特に、MAPキナーゼファミリーの一員であるERKやJNKによってリン酸化されると、その転写活性が低下することが知られています。

生理機能と疾患との関連

PPARγは体内の様々な生理機能に関与し、多くの疾患と関連しています。

抗糖尿病作用: PPARγは脂肪細胞の分化を促進し、インスリン感受性を高めるアディポネクチンなどの善玉アディポサイトカインの産生を増やします。また、肥大したインスリン抵抗性の原因となる脂肪細胞を小さくする作用も持ちます。これは、インスリンシグナルを妨げるTNF-αなどの悪玉サイトカインの産生を減らすことにもつながります。チアゾリジンジオン系薬剤がこの作用を利用した糖尿病治療薬です。
抗動脈硬化作用: マクロファージによる酸化LDLの取り込みを促進する作用もある一方で、PPARγアゴニストは実際には動脈硬化を抑制します。これは、細胞からコレステロールを運び出す輸送体（ABCA1、ABCG1など）の発現を増やすことで、コレステロールの血管壁への沈着を防ぐ「コレステロール逆輸送」の活性化によるものと考えられています。これはLXRαの誘導や、LXRαのリガンドとなる物質の生成を介して起こります。ピオグリタゾンを用いた臨床試験でも、心血管イベントの減少や動脈硬化の指標改善が報告されています。
骨代謝: 間葉系幹細胞から骨芽細胞への分化を抑え、一方で破骨細胞への分化を促す作用があるため、PPARγを活性化する薬剤は骨密度を低下させ、骨折リスクを高める可能性が指摘されています。
抗腫瘍作用: 乳がん、大腸がん、膵臓がんなど様々な癌細胞で発現が見られ、細胞周期を停止させたり、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導したりすることで、がん細胞の増殖を抑える可能性が示唆されています。特定の細胞周期阻害因子の安定化や、アポトーシスに関わるタンパク質の作用などがメカニズムとして考えられています。血管新生を抑える可能性も報告されていますが、がんの種類によっては逆の効果が見られることもあり、その作用は複雑です。
抗炎症作用: 関節リウマチや喘息などの炎症性疾患に関わる転写因子NF-κBの活性化をリガンド依存的に抑制することで、炎症反応を抑える作用があることが報告されています。

これらの多様な機能から、PPARγは代謝性疾患、炎症性疾患、がんなど、様々な分野で研究が進められている分子です。

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本記述は、推薦文献
『日本臨床 Vol.68 No.2』2010年
『薬局 vol.60 No.2』2009年
『動脈硬化予防 vol.8 No.3』2009年
に基づき作成されました。

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