RET (タンパク質)

RET（Ret proto-oncogene）

RETは、細胞外からのシグナルを受け取り、細胞内部へと情報伝達を行う受容体型チロシンキナーゼとして機能する膜タンパク質です。特に、グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）ファミリーに属する分子に対する受容体として働きます。ヒトにおいては、このタンパク質は10番染色体短腕の10q11.2領域に位置するRET遺伝子によってコードされています。

RET遺伝子に生じる変異は、様々な疾患の原因となることが知られています。RETタンパク質の機能が失われるような変異（機能喪失型変異）は、神経細胞の遊走異常によって腸管に神経節が欠損するヒルシュスプルング病の発症と関連しています。一方、RETタンパク質のキナーゼ活性が過剰に亢進するような変異（機能獲得型変異）は、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫症2型（MEN2A、MEN2B）、そして家族性甲状腺髄様癌（FMTC）といった、多様ながんの発症に関与することが明らかになっています。

構造

RETという名称は「rearranged during transfection」（トランスフェクション中に再編成された）の略称に由来します。これは、もともと3T3線維芽細胞株にヒトリンパ腫細胞由来のDNAを導入（トランスフェクション）した際に、RET遺伝子領域でDNAの再編成が観察されたことに基づいています。

ヒトのRET遺伝子は21個のエクソンから構成されており、選択的スプライシングという機構によって、異なるC末端テールを持つ3種類の主要なタンパク質アイソフォーム（RET51、RET43、RET9）が産生されます。これらのアイソフォームは、C末端領域にそれぞれ51個、43個、9個のアミノ酸を持っています。特に、RET51とRET9は生体内での機能が活発に研究されている主要なアイソフォームです。

各RETアイソフォームは共通の基本的な構造ドメインを持ちます。細胞外ドメインは、4つのカドヘリン様リピートとそれに続くシステインに富む領域から構成されます。この細胞外ドメインはリガンド結合に関与します。次に、細胞膜を貫通する疎水的な膜貫通ドメインがあり、最後に細胞質側に位置するチロシンキナーゼドメインがあります。チロシンキナーゼドメインは、約27アミノ酸からなる挿入配列によって二つの部分に分かれています。RET9、RET18（別の短いアイソフォームの可能性）、RET51のキナーゼドメイン内には合計16個のチロシン残基が存在しますが、Tyr1090とTyr1096はRET51アイソフォームにのみ特異的に存在します。

RETの細胞外ドメインには9ヶ所のN-グリコシル化部位が存在します。報告によれば、完全にグリコシル化されたRETタンパク質の分子量は約170 kDaとされていますが、これが特定のどのアイソフォームに対応するかは明確ではありません。

キナーゼの活性化機構

RETはGDNFファミリーリガンド（GFLs）の受容体として機能します。RETが活性化されるためには、まずGFLが細胞膜にGPIアンカーで固定されたコレセプターと複合体を形成することが必要です。これらのコレセプターはGFRα（GDNF receptor-α）タンパク質ファミリーに属し、GFRα1、GFRα2、GFRα3、GFRα4といったメンバーが存在します。これらのGFRαメンバーは、それぞれ特定のGFLに対して高い結合特異性を示します。

GFLとGFRαが複合体を形成すると、この複合体は二つのRET分子を細胞膜上で引き寄せ、結合させます。これにより、RET分子は二量体を形成し、それぞれのチロシンキナーゼドメイン内で特定のチロシン残基のリン酸化（トランス自己リン酸化）が開始されます。質量分析を用いた研究により、特にキナーゼドメインの活性化ループ（Aループ）に位置するTyr900とTyr905が重要な自己リン酸化部位であることが示されています。Tyr905のリン酸化は、キナーゼドメインが活性型の立体構造を安定化させ、主にC末端テール領域にある他のチロシン残基の自己リン酸化を促進します。

発生における役割

RETシグナル伝達経路は、発生過程において重要な役割を担っています。GDNF、そのコレセプターであるGFRα1、あるいはRETタンパク質自体を遺伝的に欠損させたマウスを用いた研究では、これらのマウスが腎臓と腸管神経系の発生に重篤な異常を示すことが観察されています。このことから、RETを介したシグナル伝達が、腎臓および腸管神経系の正常な発生と形成に不可欠であることが示唆されます。

臨床的意義

RET遺伝子の機能獲得型変異、特に特定の点変異は、常染色体優性の遺伝性腫瘍症候群である多発性内分泌腫瘍症2型（MEN2）を引き起こします。MEN2はその臨床症状によって、MEN2A、MEN2B、および家族性甲状腺髄様癌（FMTC）の3つのサブタイプに分類されます。RET遺伝子内のどの位置に変異が生じるかによって、発症する疾患のタイプや重症度に強い相関が見られます。

また、染色体再編成によってRET遺伝子のC末端キナーゼ領域が、他の遺伝子のN末端部分と結合し、融合遺伝子が生じることがあります。この結果形成される融合タンパク質は、恒常的にキナーゼ活性が活性化された状態となります。このような融合遺伝子はRET/PTC融合遺伝子と呼ばれ、特に甲状腺乳頭癌の発症と密接に関連していることが知られています。

ユタ大学が管理するRET遺伝子の変異に関するデータベースには、2020年1月時点で199種類の変異が登録されており、疾患との関連研究が進められています。

相互作用

RETは、そのシグナル伝達経路において、以下のような様々なタンパク質と相互作用することが報告されています。

• - DOK1
• - DOK5
• - GFRA1
• - GRB10
• - GRB7
• - GRB2
• - SHC1
• - STAT3

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