アンギオゲニン

アンギオゲニン

アンギオゲニン（angiogenin、略称：ANG）は、ヒトではANG遺伝子にコードされる、123個のアミノ酸から構成されるタンパク質です。リボヌクレアーゼ5（Ribonuclease 5、RNASE5）としても知られています。ANGは、新しい血管が形成される過程である血管新生を非常に強く誘導する因子です。細胞内においては、RNAを加水分解することでタンパク質の合成レベルを調節する役割を持つとともに、DNAと相互作用してプロモーターのような働きをすることで、リボソームRNA（rRNA）の発現を促進します。血管新生やアポトーシス（プログラム細胞死）を抑制する遺伝子の活性化を通じて、がんや神経変性疾患といった様々な病気との関連性が指摘されています。

機能

ANGは、正常な生理的プロセスとしての血管新生だけでなく、腫瘍における異常な血管新生にも関与していることが示唆されている重要なタンパク質です。ANGは血管を構成する内皮細胞や平滑筋細胞と相互作用することで、これらの細胞の移動（遊走）、組織への侵入（浸潤）、増殖、そして最終的な管腔構造の形成を促進します。内皮細胞と平滑筋細胞の両方で、ANGは細胞骨格を構成するアクチンと結合し、タンパク質分解カスケードを活性化する複合体を形成します。このカスケードは、細胞が組織を移動するために必要な、基底膜を構成するラミニンやフィブロネクチンといった細胞外マトリックス成分を分解するプロテアーゼやプラスミンの産生を増加させます。このように基底膜や細胞外マトリックスが分解されることで、内皮細胞は血管の周囲の組織へと入り込み、遊走することが可能になります。内皮細胞の細胞膜上でANGが受容体などと相互作用することは、ERK1/2やPKB/Aktといったシグナル伝達タンパク質の活性化を引き起こします。これらのタンパク質の活性化は、細胞の増殖を促し、さらなる血管新生へとつながります。血管新生の過程で特に重要とされる段階の一つが、ANGの細胞核への移行です。核に移行したANGは、rDNA（rRNAをコードするDNA）の上流にある遺伝子間領域に存在する、特定の塩基配列（CTに富むアンギオゲニン結合エレメント、ABE）に結合することで、rRNAの転写を促進します。これにより、リボソーム合成が活性化され、細胞の増殖能力が高まります。また、核内のANGは他の血管新生因子を活性化することでも血管新生を誘導します。

リボヌクレアーゼ活性

ANGのアミノ酸配列は、他のリボヌクレアーゼであるリボヌクレアーゼA（RNase A）と約33%の同一性を示します。ANGはRNase Aと基本的に同じ触媒機構を持っています。RNA鎖中のピリミジン塩基の3'側のリン酸ジエステル結合を選択的に切断し、リン酸基転移反応に続く加水分解反応を経てRNAを分解します。ANGとRNase Aは触媒に必須の多くのアミノ酸残基を共有していますが、標準的なRNA基質に対する切断効率はRNase Aの方が10万倍から100万倍も高いことが知られています。ANGのこの低い酵素効率は、117番目のグルタミン残基（Gln117）が触媒部位への基質のアクセスを物理的に妨げていることに起因すると考えられています。この残基に変異を導入して取り除くことで、リボヌクレアーゼ活性は11倍から30倍向上することが報告されています。このような酵素活性の非効率性にもかかわらず、ANGが持つリボヌクレアーゼ活性は、その生物学的な機能にとって不可欠であると考えられています。実際、触媒に重要な役割を果たすヒスチジン残基（His13やHis114）に変異を導入すると、tRNAに対するリボヌクレアーゼ活性が1万分の1に低下し、同時に血管新生作用もほぼ完全に失われることが実験的に示されています。

疾患との関連

がん

ANGは血管新生や細胞の生存に深く関与しているため、がんの発生や進行において重要な役割を果たしていると考えられています。このことから、ANGはがん治療の標的となる可能性が注目されています。ANGと腫瘍との関連を示す多くの研究成果が得られています。例えば、ANGの核への移行はrRNAの転写を亢進させ、逆にANGを欠損させた細胞株ではrRNA転写が低下することが観察されています。ANGの働きを阻害する薬剤を用いると、ANGの核移行が妨げられ、その結果として腫瘍の成長が抑制され、腫瘍全体の血管新生も低下することが示されています。また、細胞の種類によってANGの核移行の挙動が異なることも分かっています。例えば、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）では、細胞が特定の密度に達するとANGの核移行が停止するのに対し、ヒト由来のがん細胞株であるHeLa細胞では、細胞密度が高くなっても核移行が継続されます。ANGの機能を阻害することがHeLa細胞の増殖能力に影響を与えることから、ANGががん治療の有効な標的となり得ることが示唆されています。

神経変性疾患

ANGは運動神経を保護する作用を持っていることから、ANGの遺伝子に変異があることと、神経が変性する難病である筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症との間に、高い確率で因果関係が存在する可能性が指摘されています。ANGに関連する血管新生因子は、中枢神経系や運動神経に対して直接的な保護効果をもたらす可能性が考えられています。ALSを発症するように操作されたマウスを用いた実験では、正常なANGタンパク質を投与することで運動神経の変性が遅れることが明らかにされており、この結果はALSに対するANGを用いた治療法を開発することの正当性をさらに強める証拠となっています。また、パーキンソン病との関連においては、パーキンソン病の原因タンパク質とされるα-シヌクレインの凝集体が存在すると、ANGの発現量が著しく低下することが報告されています。ドーパミンを産生する神経細胞に対してANGを外部から投与すると、PKB/AKTという細胞生存に関わるシグナル伝達分子のリン酸化が促進され、パーキンソン病様の症状を引き起こす物質に細胞が曝露された際に起こる、カスパーゼ-3の活性化とアポトーシスを抑制することが示されています。

遺伝子構造

ANG遺伝子と、その近くに位置する別のリボヌクレアーゼをコードするRNASE4遺伝子は、プロモーター領域と5'側のエクソン（遺伝子の翻訳される部分）を共有しています。遺伝子の転写産物が作られた後、スプライシングという過程を経て、それぞれの遺伝子に固有の3'側のエクソンと結合することで、ANGおよびRNASE4タンパク質をコードする異なるメッセンジャーRNA（mRNA）が生成されます。

もう一度検索