インターロイキン-23

インターロイキン-23（IL-23）

インターロイキン-23（英語: interleukin-23、略称: IL-23）は、免疫系において重要な働きを担うサイトカイン（細胞間の情報伝達を担うタンパク質）の一つです。この分子は、IL-12p40サブユニットとIL-23p19サブユニットという異なる2つのタンパク質から構成されるヘテロ二量体として機能します。IL-12p40サブユニットは、同じIL-12ファミリーに属する別のサイトカインであるIL-12とも共通して使われるサブユニットです。

IL-23は、特にTh17細胞と呼ばれるT細胞の一種が生存し、増殖していくために極めて重要な因子であることが分かっています。IL-12ファミリーサイトカインの一つとして位置づけられています。

細胞がIL-23のシグナルを受け取るためには、その表面にある機能的な受容体が必要です。IL-23の受容体は、IL-12Rβ1とIL-23Rという2つのサブユニットから構成されています。興味深いことに、分裂促進因子によって活性化されたリンパ球では、IL-23Rには多様な種類のスプライシングバリアントが存在することが確認されています。また、IL-23が結合するドメインの一部の遺伝子配列が異なる（一塩基多型）ことによっても、Th17細胞を活性化する能力に違いが生じることが報告されています。アドネクチン-2（Adnectin-2）という人工的な分子は、IL-23に直接結合し、IL-23がその受容体であるIL-23Rに結合するのを妨害する（競合する）ことが知られています。

発見

IL-23は、DNAX研究所の研究者であるロバート・カステレインらによって、初めてその存在が報告されました。彼らは、計算科学的な手法、生化学的な分析、そして細胞免疫学的な実験アプローチを組み合わせて、この新しいサイトカインを同定しました。

機能

IL-23は、主に炎症反応を促進するサイトカインとして機能します。その中心的な役割は、Th17細胞の維持と増殖を支援することです。Th17細胞は、別のサイトカインであるIL-6とTGF-βの存在下で分化誘導され、Th17細胞に特有の転写因子であるRORγtを発現します。IL-23は、このRORγtを安定化させることでTh17細胞がその機能を適切に発揮できる状態を整えます。これにより、Th17細胞は細胞外寄生体（真菌や細菌など）に対する防御応答を担うIL-17、IL-21、IL-22、GM-CSFといった様々なエフェクターサイトカインを放出するようになります。

Th17細胞に対するIL-23と同様の働きは、自然免疫に関わる3型自然リンパ球（ILC3）でも見られます。ILC3もIL-23の刺激を受けるとTh17関連サイトカインを活発に分泌します。また、NK細胞（ナチュラルキラー細胞）もIL-23の受容体を発現しており、IL-23の刺激によってインターフェロン-γ（IFN-γ）の分泌が増加したり、抗体依存性細胞傷害（ADCC）の機能が亢進したりといった応答を示します。さらに、IL-23は、未分化なナイーブT細胞ではなく、既に抗原に暴露された経験を持つCD4メモリーT細胞の増殖を促す作用もあります。これらの免疫細胞への作用に加え、IL-23は血管新生（新しい血管の形成）も促進することが知られています。

IL-23は、主に活性化された樹状細胞、マクロファージ、単球といった抗原提示細胞や食細胞によって分泌されます。自然リンパ球やγδT細胞といった他の免疫細胞もIL-23を産生することが分かっています。B細胞も、B細胞受容体（BCR）からのシグナルによってIL-23を産生します。病原体由来の分子などをパターン認識受容体が認識するような刺激は、IL-23の分泌を強く誘導します。

IL-23の産生や機能のバランスが崩れたり、過剰になったりすることは、自己免疫疾患や悪性腫瘍（がん）といった病態との関連が指摘されており、これらの疾患に対する治療標的として盛んに研究されています。例えば、皮膚のケラチノサイトから分泌されるTSLPというアレルギー関連サイトカインは、樹状細胞におけるIL-23の発現をさらに誘導することが知られており、乾癬の病変部でTSLP濃度が高いことが報告されています。このことから、TSLPの働きを抑えることで樹状細胞の活性化とそれに続くIL-23産生を抑制するアプローチが、乾癬の治療法となる可能性が考えられています。さらに、真皮の樹状細胞が痛覚に関わる侵害受容神経細胞と接触していることに着目し、この神経と樹状細胞の相互作用を阻害することができれば、IL-23産生を抑え、乾癬患者の皮膚における炎症細胞の浸潤を抑制できる可能性も示唆されています。IL-23は、細菌性髄膜炎の際にも増加することが知られており、髄膜上皮細胞の機能異常や炎症を引き起こすとされています。

IL-23が発見される以前は、炎症性マウスモデルにおける主要なメディエーターとしてIL-12が注目されていました。しかし、IL-12の役割を調べるためにIL-12とIL-23に共通のIL-12p40サブユニットを阻害する研究が多く行われたため、必ずしもIL-12単独の作用を評価できていませんでした。IL-12に特異的なIL-12p35サブユニットを標的とした研究では、IL-12p40を標的とした場合と異なる結果が得られ、IL-12p40がIL-12以外の分子とも関与している可能性が浮上しました。また、牛のヨーネ病の原因菌で刺激されたマクロファージがIL-23を産生することが判明したことも、IL-23の発見につながる重要な手がかりでした。実際にヨーネ病の牛ではIL-23が増加しています。

IL-12p40がIL-12以外の結合パートナー（IL-23p19）を持つことが明らかになったことで、炎症におけるIL-12の役割は再評価されました。多発性硬化症の動物モデルを用いた研究から、病態の炎症の原因が以前考えられていたIL-12ではなく、IL-23であることが明確に示されました。これ以降、関節炎、炎症性腸疾患、乾癬など、これまでIL-12が関与すると考えられていた多くの免疫関連疾患モデルにおいて、IL-23が病的な炎症の発生や進行を強く促進することが次々と証明されていきました。

がんとの関連では、IL-23は肺がん細胞に対して、低濃度では増殖を促進する一方、高濃度では増殖を抑制するという二面的な作用が報告されています。非小細胞性肺がん患者の血清中からIL-23とIL-23Rが検出されており、これらが疾患の進行や予後を予測するバイオマーカーとなる可能性も示唆されています。さらに、IL-23は、動脈硬化、高血圧、大動脈解離、心肥大、心筋梗塞、急性心障害といった様々な心血管疾患の病態進行にも関与する可能性が指摘されています。

治療標的としてのモノクローナル抗体

IL-23は多くの炎症性疾患の病態に関与していることから、これらの疾患に対する治療標的として非常に重要視されています。IL-23の働きを阻害するモノクローナル抗体としては、ウステキヌマブやグセルクマブなどが開発されています。ウステキヌマブはIL-12とIL-23の両方に共通するp40サブユニットを標的とし、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎といった特定の自己免疫疾患の治療薬として既に臨床で使用されています。グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブなどは、IL-23に特異的なp19サブユニットを標的とするモノクローナル抗体であり、主に乾癬の治療に用いられています。

これらの抗体によってIL-23の働きを遮断することで、Th17細胞を介した免疫応答や、Th17細胞が産生するIL-17などのサイトカインの産生を間接的に抑制し、炎症性疾患の病的な症状を軽減することが期待されます。なお、IL-17Aの働きを直接阻害する薬剤（イキセキズマブなど）と比較して、IL-23のp19サブユニットを阻害する薬剤は、乾癬治療における効果の発現がやや遅い傾向があるという報告もあります。

シグナル伝達

IL-23のヘテロ二量体は、細胞表面の受容体複合体に結合することで細胞内へシグナルを伝達します。具体的には、IL-23のp19サブユニットがIL-23Rに、そして共通のp40サブユニットがIL-12Rβ1に結合します。この結合によって、細胞内のシグナル伝達に関わるキナーゼ（リン酸化酵素）であるヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーのJAK2とTYK2が受容体複合体の近傍に集まってきます（リクルート）。

リクルートされたJAK2とTYK2は、次に細胞内シグナル伝達分子であるSTAT3とSTAT4をリン酸化します。このリン酸化によって活性化されたSTAT分子は二量体を形成し、細胞の核内へと移行します。核内では、STAT二量体が特定のDNA配列に結合し、標的遺伝子の転写を活性化することで、様々な細胞応答を引き起こします。

特にSTAT3は、Th17細胞の分化に不可欠な転写因子であるRORγtの発現誘導や、IL-17などのTh17関連サイトカインの遺伝子転写といった、Th17細胞の機能や発生において極めて重要な役割を果たしています。脳においても、IL-23はγδT細胞を活性化し、IL-17の過剰な産生を介して炎症反応に関与することが示されており、特に脳内出血後の二次的な脳損傷の病態において重要な役割を担っていると考えられています。

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