インターロイキン-18

インターロイキン-18

インターロイキン-18（interleukin-18、略称：IL-18）は、免疫系の細胞間の情報伝達を担う重要なサイトカイン（細胞間情報伝達物質）の一つです。ヒトではIL18遺伝子によってコードされています。かつてはインターフェロンγ誘導因子（interferon-gamma inducing factor）とも呼ばれており、その名の通り、免疫応答において中心的な役割を果たすインターフェロンγ（IFN-γ）の産生を強く促すことで知られています。

IL-18は非常に多様な細胞で作られます。免疫系の細胞であるマクロファージやリンパ球だけでなく、腸の上皮細胞、皮膚のケラチノサイト、血管の内皮細胞など、免疫系以外の様々な細胞種もIL-18を産生する能力を持っています。最初にIL-18が同定されたのは1989年、マウスの脾臓細胞においてIFN-γの産生を誘導する因子として発見されたことに始まります。当初は肝臓に存在するマクロファージの一種であるクッパー細胞で主に作られると考えられていましたが、その後の研究でより広範な細胞での産生が明らかになりました。

IL-18は、生体防御の第一線である自然免疫と、病原体に対する特異的な応答を担う獲得免疫の両方を調節しています。この調節機能に異常が生じると、自己免疫疾患や慢性的な炎症性疾患などの病気を引き起こす原因となることがあります。

プロセシング

多くのサイトカインは、細胞の外へ分泌されるためにシグナルペプチドという特定の構造を持っていますが、IL-18は同じIL-1ファミリーに属するIL-1βなどと同様に、こうしたシグナルペプチドを持っていません。さらに、細胞内で生物学的に活性を持たない「前駆体」として作られるという特徴があります。

IL18遺伝子からはまず、193個のアミノ酸からなるシグナルペプチドを持たない不活性な前駆体タンパク質（分子量約24 kDa）が合成され、細胞の細胞質に蓄積されます。この前駆体が生物学的に活性を持つ成熟型（分子量約18 kDa）になるためには、細胞内で特定のプロセスを経る必要があります。IL-1βの場合と同様に、IL-18前駆体は「NLRP3インフラマソーム」と呼ばれるタンパク質複合体の一部であるカスパーゼ-1という酵素によって切断され、活性型へと変換されます。この切断・活性化のプロセスは、炎症応答において非常に重要です。

受容体とシグナル伝達

IL-18が細胞に作用するためには、細胞表面に存在する特異的な受容体に結合する必要があります。IL-18の受容体は、IL-18と比較的低い親和性で結合する「IL-18Rα」という誘導性の構成要素と、常に細胞表面に存在する「IL-18Rβ」という補助的な受容体（コレセプター）の二つから構成されています。

まず、成熟型のIL-18分子がIL-18Rαに結合します。この結合によって、IL-18Rβが呼び寄せられ、IL-18、IL-18Rα、IL-18Rβの三者が結合した高親和性の複合体が形成されます。この複合体が形成されると、受容体に含まれるTIRドメイン（toll/interleukin-1 receptor domain）という構造を介して、細胞内部へシグナルが伝達されます。このシグナル伝達ドメインは、MyD88というアダプタータンパク質を細胞内にリクルートし、炎症反応を促進する一連のプログラムや、免疫応答に中心的な役割を果たすNF-κB経路を活性化させます。

IL-18の活性は、細胞外で厳密に調節されています。その主な調節因子の一つが、IL-18BP（interleukin 18 binding protein）という分泌型タンパク質です。IL-18BPは、IL-18Rαよりもはるかに高い親和性でIL-18に結合します。これにより、IL-18が細胞表面の受容体に結合するのを物理的に阻害し、その作用を抑制します。もう一つの内因性調節因子として、IL-37という別のサイトカインがあります。IL-37はIL-18と高い構造的な類似性を持っており、IL-18Rαに結合することでIL-18の受容体への結合を阻害し、その活性を低下させます。さらに、IL-37はSIGIRR（single immunoglobulin IL-1 receptor related protein、別名IL-1R8、TIR8）という分子にも結合し、IL-18RαとSIGIRR、そしてIL-37が複合体を形成することが分かっています。この複合体は、STAT3シグナル伝達経路を活性化する一方で、NF-κBやAP-1といった炎症促進に関わる転写因子の活性化を抑制し、IFN-γの産生も減少させます。このように、IL-37はIL-18の炎症促進的な働きとは逆の抗炎症的な作用を持ち、IL-18の過剰な活性を抑制する重要な役割を果たしています。

機能

IL-18は、IL-1スーパーファミリーに属するサイトカインとして、主にマクロファージなどから産生されますが、他の細胞も産生し、様々な種類の細胞に作用して多岐にわたる生理機能を発揮します。IL-18の最もよく知られた機能の一つは、ヘルパーT細胞のうち特に細胞性免疫を担うTh1細胞の応答を促進する炎症性サイトカインとしての役割です。特に、同じく免疫系のサイトカインであるIL-12と協力して働くことで、細菌由来のリポ多糖（LPS）などの微生物成分に応答した後の細胞性免疫を強力に誘導します。

IL-18はIL-12の存在下で、CD4陽性およびCD8陽性のT細胞、そしてナチュラルキラー（NK）細胞に作用し、IFN-γの産生を強く誘導します。IFN-γはマクロファージなどの細胞を活性化させ、病原体の排除に重要な役割を果たします。また、IL-18とIL-12の組み合わせは、液性免疫を担うB細胞におけるIL-4依存的なIgEおよびIgG1といった抗体の産生を抑える一方で、IgG2aの産生を増加させることが報告されています。一方、IL-12やIL-15といった他のサイトカインが存在しない状況では、IL-18単独ではIFN-γの産生をあまり誘導しません。このような条件下では、ナイーブなT細胞がTh2細胞へと分化するのを促進したり、アレルギー反応に関わるマスト細胞や好塩基球からのIL-4、IL-13、ヒスタミンといった化学伝達物質の放出を刺激したりするなど、Th2細胞の応答やアレルギー反応に関連した機能も果たすことが分かっています。

臨床的意義

IL-18は、生体にとって重要な免疫機能を持つ一方で、その調節異常は様々な疾患に関与することが示唆されています。生理的な役割に加え、過剰なIL-18は重度の炎症を引き起こす可能性があり、慢性炎症や自己免疫疾患など、特定の免疫関連疾患の発症や病態進行に関わることが指摘されています。

具体的な疾患としては、以下のようなものとの関連が研究されています。

子宮腺筋症: この疾患の患者さんの子宮内膜では、IL-18の受容体であるIL-18RαのmRNA量や、IL-18に対するIL-18BPの比率が増加していることが報告されており、IL-18シグナルの異常が病気に関わっている可能性が示唆されています。
橋本病: 自己免疫性甲状腺機能低下症の最も一般的な原因である橋本病において、IL-18が炎症メディエーターとして機能している可能性が考えられています。IL-18はIFN-γによってその産生が促進されることが知られています。
アルツハイマー病: ヒトの神経細胞において、IL-18がアルツハイマー病の発症に関わるとされるアミロイドβの産生を増加させることが実験的に示されています。
糖尿病性腎症: 尿へのタンパク質の排泄（アルブミン尿）とIL-18のレベルが関連していることから、IL-18が糖尿病性腎症の進行度を評価するマーカーとなる可能性が研究されています。特に、微量アルブミン尿や顕性アルブミン尿の患者さんでは、健常者や正常アルブミン尿の糖尿病患者さんに比べてIL-18の値が有意に高いことが報告されています。
脳内出血: 脳内出血後の神経炎症反応にIL-18が関与していることが示唆されています。
全身性エリテマトーデス（SLE）: IL18遺伝子の一塩基多型（SNP）であるIL18 rs360719が、この自己免疫疾患に対する感受性を左右する因子である可能性や、IL18遺伝子の発現量に影響を与える重要な因子である可能性が研究されています。

これらの研究から、IL-18とそのシグナル伝達経路は、様々な疾患における診断マーカーや新たな治療標的となる可能性が期待されています。

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