カルフィルゾミブ
カルフィルゾミブは、特定の種類のタンパク質分解酵素であるプロテアソームの働きを選択的に阻害する薬剤です。化学的にはエポキソマイシンという天然物質から派生したテトラペプチドエポキシケトン構造を持ちます。この薬剤は「カイプロリス」という商品名で知られています。
カルフィルゾミブの主要な作用は、細胞内に存在する「20Sプロテアソーム」と呼ばれる酵素複合体の特定の働き（キモトリプシン様活性）を、不可逆的に結合することで阻害することです。これにより、プロテアソームによる細胞内タンパク質の分解プロセスが妨げられます。その結果、分解されるべきであった「ポリユビキチン化タンパク質」などが細胞内に蓄積し、これが引き金となって癌細胞の細胞周期が停止したり、自己破壊（アポトーシス）が誘導されたりします。こうしたメカニズムを通じて、多発性骨髄腫細胞の増殖を抑え、腫瘍の進行を遅らせる効果を発揮します。
カルフィルゾミブは、天然由来のエポキソマイシンを基に開発されました。初期の臨床試験において有望な結果が得られたことから、迅速承認の対象として注目されました。米国では、食品医薬品局（FDA）により2012年7月に承認されました。この承認は、ボルテゾミブやレナリドミドなどの既存治療後に病勢が進行した多発性骨髄腫患者を対象とした第II相臨床試験での「奏効率」に基づいています。承認当時、生存期間の延長など、その他の臨床的利益についてはさらなるデータの蓄積が必要とされていました。欧州では2015年1月に承認申請が行われました。日本においては、2015年8月に承認申請が提出され、患者団体からの早期承認要望も後押しとなり、比較的短い審査期間を経て2016年7月に「再発または難治性の多発性骨髄腫」に対する治療薬として正式に承認されました。
カルフィルゾミブの有効性は、様々な臨床試験で評価されています。初期の第II相試験（003-A1試験）では、複数の治療歴を持つ再発・難治性多発性骨髄腫患者を対象とした単剤療法で、約23%の奏効率と7.8ヶ月の奏効期間が示され、この結果が米国での迅速承認の根拠となりました。ボルテゾミブ未治療の患者を対象とした別の第II相試験（004試験）では、カルフィルゾミブ単剤で53%の高い奏効率が報告されました。また、腎機能障害を持つ患者を対象とした第II相試験（005試験）では、腎機能の程度にかかわらず忍容性と有効性が確認されています。さらに、カルフィルゾミブとレナリドミド、デキサメタゾンの3剤併用療法は、再発・難治性患者を対象とした第II相試験（006試験）で69%の奏効率を達成し、未治療患者を対象とした初期の試験では100%の奏効率も報告されるなど、高い有効性を示しています。これらの結果は、第III相検証試験であるASPIRE試験によって裏付けられました。この試験では、再発性多発性骨髄腫患者に対し、カルフィルゾミブ・レナリドミド・デキサメタゾンの3剤併用療法が、レナリドミド・デキサメタゾン併用療法よりも有意に高い奏効率を示すことが証明されています。
カルフィルゾミブの投与においては、様々な副作用が報告されています。国内臨床試験での副作用発現率は100%、海外の第III相臨床試験では84.7%でした。比較的よくみられる副作用としては、白血球の一種である好中球の減少、貧血、血小板の減少、リンパ球の減少、血糖値の上昇、肝機能を示すALT値の上昇、発疹などがあります。特に注意が必要な「重大な副作用」として、以下のようなものが挙げられます（カッコ内はおおよその海外臨床試験での発現頻度）。
作用機序
カルフィルゾミブの主要な作用は、細胞内に存在する「20Sプロテアソーム」と呼ばれる酵素複合体の特定の働き（キモトリプシン様活性）を、不可逆的に結合することで阻害することです。これにより、プロテアソームによる細胞内タンパク質の分解プロセスが妨げられます。その結果、分解されるべきであった「ポリユビキチン化タンパク質」などが細胞内に蓄積し、これが引き金となって癌細胞の細胞周期が停止したり、自己破壊（アポトーシス）が誘導されたりします。こうしたメカニズムを通じて、多発性骨髄腫細胞の増殖を抑え、腫瘍の進行を遅らせる効果を発揮します。
開発と承認の経緯
カルフィルゾミブは、天然由来のエポキソマイシンを基に開発されました。初期の臨床試験において有望な結果が得られたことから、迅速承認の対象として注目されました。米国では、食品医薬品局（FDA）により2012年7月に承認されました。この承認は、ボルテゾミブやレナリドミドなどの既存治療後に病勢が進行した多発性骨髄腫患者を対象とした第II相臨床試験での「奏効率」に基づいています。承認当時、生存期間の延長など、その他の臨床的利益についてはさらなるデータの蓄積が必要とされていました。欧州では2015年1月に承認申請が行われました。日本においては、2015年8月に承認申請が提出され、患者団体からの早期承認要望も後押しとなり、比較的短い審査期間を経て2016年7月に「再発または難治性の多発性骨髄腫」に対する治療薬として正式に承認されました。
臨床試験
カルフィルゾミブの有効性は、様々な臨床試験で評価されています。初期の第II相試験（003-A1試験）では、複数の治療歴を持つ再発・難治性多発性骨髄腫患者を対象とした単剤療法で、約23%の奏効率と7.8ヶ月の奏効期間が示され、この結果が米国での迅速承認の根拠となりました。ボルテゾミブ未治療の患者を対象とした別の第II相試験（004試験）では、カルフィルゾミブ単剤で53%の高い奏効率が報告されました。また、腎機能障害を持つ患者を対象とした第II相試験（005試験）では、腎機能の程度にかかわらず忍容性と有効性が確認されています。さらに、カルフィルゾミブとレナリドミド、デキサメタゾンの3剤併用療法は、再発・難治性患者を対象とした第II相試験（006試験）で69%の奏効率を達成し、未治療患者を対象とした初期の試験では100%の奏効率も報告されるなど、高い有効性を示しています。これらの結果は、第III相検証試験であるASPIRE試験によって裏付けられました。この試験では、再発性多発性骨髄腫患者に対し、カルフィルゾミブ・レナリドミド・デキサメタゾンの3剤併用療法が、レナリドミド・デキサメタゾン併用療法よりも有意に高い奏効率を示すことが証明されています。
副作用
カルフィルゾミブの投与においては、様々な副作用が報告されています。国内臨床試験での副作用発現率は100%、海外の第III相臨床試験では84.7%でした。比較的よくみられる副作用としては、白血球の一種である好中球の減少、貧血、血小板の減少、リンパ球の減少、血糖値の上昇、肝機能を示すALT値の上昇、発疹などがあります。特に注意が必要な「重大な副作用」として、以下のようなものが挙げられます（カッコ内はおおよその海外臨床試験での発現頻度）。
- - 心臓に関連する障害：鬱血性心不全（0.8%）、QT間隔延長（0.3%）、心筋梗塞、心嚢液貯留、心膜炎など。
- - 肺に関連する障害：間質性肺疾患（1.0%）に含まれる間質性肺炎（0.3%）、肺臓炎（0.5%）、急性呼吸窮迫症候群、急性呼吸不全など、および肺高血圧症。
- - 肝臓や腎臓の障害：肝不全、肝機能障害（5.6%）、急性腎不全（1.0%）。
- - 血液・造血器系の障害：骨髄抑制に関連する好中球減少（36.2%）、貧血（26.5%）、血小板減少（25.3%）、白血球減少（5.6%）、リンパ球減少（2.8%）、発熱性好中球減少症（2.8%）など、および血栓性微小血管症（血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群など）。
- - 血管系の障害：深部静脈血栓症（5.6%）、肺塞栓症（2.8%）などの静脈血栓塞栓症。
- - 出血：頭蓋内出血（0.3%）、胃腸出血（0.3%）など。
- - 感染症：肺炎（8.9%）、敗血症（2.0%）などの重篤な感染症。
- - その他：腫瘍崩壊症候群（0.8%）、インフュージョンリアクション、可逆性後白質脳症症候群、脳症、高血圧（6.6%）、高血圧クリーゼ、消化管穿孔（0.3%）。
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