ガスダーミンD

ガスダーミンD (GSDMD)



ガスダーミンD（GSDMD）は、ヒトでは8番染色体にあるGSDMD遺伝子によってコードされるタンパク質です。ガスダーミンという名称は、このタンパク質ファミリーが主に胃腸（gastro-）と皮膚（dermato-）で多く見られることに由来しています。ガスダーミンファミリーは脊椎動物間で共通して存在し、ヒトではGSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（DFNA5）、ペジバキンの6種類から構成されます。これらのタンパク質は、上皮細胞や免疫細胞を含む様々な種類の細胞で発現しています。GSDMDは、一部の研究でがんの進行を抑える可能性も示唆されています。

構造



GSDMDタンパク質は、約31 kDaのN末端ドメイン（GSDMD-N）と約22 kDaのC末端ドメイン（GSDMD-C）という二つの主要な領域から成り立ち、これらはリンカー領域で連結されています。GSDMD-Cは、リンカーヘリックス、ヘリックスリピートI、ミドルドメイン、ヘリックスリピートIIという4つのサブドメインにさらに分けられ、これらが集合してコンパクトな球状の立体構造を形成しています。この構造は、10本のαヘリックスと2本のβストランドで構成されます。特に、ミドルドメインは逆平行βストランドと短いαヘリックスから構成されています。全長型のGSDMDでは、GSDMD-Cの柔軟なループ領域がGSDMD-Nの特定のポケットに挿入される形で折り畳まれており、この配置がタンパク質全体の構造を安定化させると同時に、GSDMD-Nの活性を抑制する自己阻害機能として働いています。リンカー領域が切断されると、遊離したGSDMD-Nは31から34個のサブユニットが集まって巨大な膜貫通性のポア（孔）を形成し、細胞からIL-1ファミリーのサイトカインなどを放出させ、パイロトーシスという細胞死を引き起こします。

機能



GSDMDは、炎症性カスパーゼ（特にカスパーゼ-1、-4、-5、-11）によって特異的に切断される基質であり、同時にパイロトーシスという細胞溶解を伴う炎症性のプログラム細胞死を実行する中心的な分子です。GSDMDは、微生物の感染や生体内の異常信号（danger signal）に対する生体防御機構において非常に重要な役割を果たします。活性化されたGSDMD-Nが細胞膜に形成するポアは、細胞を膨張させて最終的に溶解させることで、細胞内に侵入した病原体の増殖を阻止します。また、このポアを通じて細胞質内の炎症性サイトカイン、特にIL-1βなどが細胞外に放出され、これにより免疫細胞が感染部位に集められ、活性化されることで効率的な免疫応答が誘導されます。さらに、GSDMDは細菌の細胞膜に含まれるカルジオリピンに結合し、直接細菌膜にポアを形成することで、微生物を直接殺傷する抗菌作用も持つ可能性が示唆されています。

活性化機構



通常の細胞では、GSDMDはGSDMD-NとGSDMD-Cが折り畳まれた不活性な自己阻害状態にあります。この状態ではパイロトーシスは誘導されません。GSDMDの活性化は、古典的経路と非古典的経路の二つの主要なパイロトーシス経路において、炎症性カスパーゼによるリンカー領域の切断によって開始されます。炎症性カスパーゼは、GSDMDのAsp275部位で特異的に切断を行います。この切断が自己阻害を解除し、GSDMD-Nの細胞膜傷害性が引き起こされます。

古典的インフラマソーム経路



脊椎動物で広く保存されているカスパーゼ-1が関与します。カスパーゼ-1は、NLRP3やNLRC4などの古典的インフラマソーム複合体によって活性化されます。インフラマソームは、細胞質内で病原体由来の分子（PAMP）や細胞損傷由来の分子（DAMP）が特定のNOD様受容体（NLR）によって認識されることで形成される多タンパク質複合体です。例えば、細菌のタイプIII分泌装置の構成成分やフラジェリンはNLRC4インフラマソームを強く活性化し、細菌毒素であるニゲリシンはNLRP3インフラマソームを活性化します。

非古典的インフラマソーム経路



マウスのカスパーゼ-11、およびそのヒトにおけるホモログであるカスパーゼ-4とカスパーゼ-5が関与します。これらのカスパーゼは、感染したグラム陰性菌が分泌する細胞質内のリポ多糖（LPS）に直接結合することで活性化されます。これらのカスパーゼが活性化されると、GSDMDが切断され、パイロトーシスが駆動されます。

ポア形成と作用



GSDMDが炎症性カスパーゼによって切断されると、GSDMD-Cは細胞質に残りますが、GSDMD-Nは細胞膜へと移動し、膜脂質に結合します。GSDMD-Nは、哺乳類細胞膜の内側（細胞質側）に豊富に存在する特定のリン脂質、特にホスファチジルイノシトール-4-リン酸（PI(4)P）やホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸（PI(4,5)P2）に対して強い親和性を示します。これは、これらのリン脂質の負に帯電した頭部と、切断によって露出したGSDMD-Nの正に帯電した表面との間の静電的な相互作用によるものです。細胞膜の外側にはこれらのリン脂質がほとんど存在しないため、意図しない組織損傷は最小限に抑えられます。これらのリン脂質への結合によって、GSDMD-Nは脂質二重層に挿入され、分子同士が集まってオリゴマーを形成し、最終的に内径約10–14 nmのポアを形成します。このポア形成により、細胞内外の浸透圧バランスが崩壊し、細胞が膨潤して破裂するというパイロトーシスの特徴的な形態変化が引き起こされます。また、このポアは、迅速な自然免疫応答のために炎症性サイトカインなどを細胞外へ分泌するための輸送チャネルとしても機能します。さらに、GSDMD-Nは細胞質内に存在する細菌の膜（内膜または外膜）のカルジオリピンにも選択的に結合し、ポアを形成して細菌を殺傷することができます。パイロトーシスを起こした細胞から放出されたGSDMD-Nが、細胞外の細菌を標的として殺菌作用を示すことも報告されています。

臨床的意義



ガスダーミンを介した壊死性の細胞死であるパイロトーシスは、感染に対する生体防御機構として機能します。GSDMDの発現が低下したり、切断活性に異常が生じたりすると、パイロトーシスが十分に起こらず、IL-1βなどの重要な炎症性サイトカインの分泌が損なわれ、結果として細胞内に侵入した細菌などを効果的に排除できなくなります。GSDMDの遺伝子変異や異常は、様々な遺伝性疾患や、脳腫瘍、肺がん、膀胱がん、子宮頸がん、皮膚がん、口腔がん、咽頭がん、結腸がん、肝臓がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がんなど、多様なヒトのがんとの関連が報告されています。特に胃がんでは、GSDMDの発現低下が、細胞の生存や腫瘍の増殖に関わるERK1/2、STAT3、PI3K/AKTといったシグナル経路の不活性化を妨げ、腫瘍の増殖を促進することが示されています。一方で、パイロトーシスが過剰に活性化されると、全身性の炎症反応が制御不能になり、敗血症や致命的な敗血症性ショックを引き起こすことがあります。GSDMDはまた、炎症に関連する骨髄異形成症候群（MDS）の発症や進行にも重要な役割を果たすことが分かっており、MDSのマウスモデルにおいてGSDMDを欠損させると生存期間が有意に延長することが報告されています。このように、パイロトーシスにおけるGSDMDの重要な役割は、炎症性カスパーゼに関連した自己炎症性疾患や、敗血症などの治療法開発に向けた新たな研究の方向性を示しています。

相互作用



GSDMD-Nドメインは、以下の因子と相互作用することが研究によって示されています。


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