クロピドグレル

クロピドグレル（Clopidogrel）は、血小板の機能に作用する抗血小板薬の一つで、チエノピリジン系に分類されます。主に、心臓や脳、末梢血管の病気において、血液の塊（血栓）ができるのを抑えることで、病気の再発や進行を防ぐ目的で使用されます。商品名としてはプラビックス（Plavix）が知られています。

作用の仕組み

この薬剤は、血小板の表面にあるADP受容体、特にP2Y12サブタイプに結合し、その働きをブロックします。これにより、血小板が集まって凝集するのを強力に抑えます。

しかし、クロピドグレル自体は薬理活性を持たず、体内で代謝されて活性体に変換される必要があります。この代謝には、主にCYP2C19という酵素が関与します。CYP2C19の働き具合は遺伝子によって個人差が大きく、この酵素の活性が低い人では、クロピドグレルの活性体が十分に作られず、薬の効果が得られにくい場合があることが知られています。

特徴

チエノピリジン系の薬剤としては、チクロピジンに続く第二世代にあたります。分子構造中に光学異性体が存在しますが、薬剤として用いられるのは特定の立体構造（S体）のみです。このS体は、溶液中で右旋性を示します。

効能・効果

日本国内で承認されている主な効能・効果は以下の通りです。

虚血性脳血管障害（心臓が原因の脳塞栓を除く）後の再発予防
経皮的冠動脈形成術（PCI）を施行される虚血性心疾患（不安定狭心症、心筋梗塞など）
末梢動脈疾患における血栓や塞栓の形成抑制

これらの病気においては、ステント留置後の血栓症予防にも利用され、その投与期間は留置されるステントの種類によって考慮されます。

海外の主要な心臓病学会なども、心筋梗塞や不安定狭心症などの急性冠症候群を含む様々な虚血性心疾患の治療において、アスピリンとの併用療法を中心にクロピドグレルの使用を推奨しています。特に、アスピリンが使用できない患者さんや、特定の状況下での単剤治療、消化管出血の既往がある患者さんへの選択肢としても挙げられることがありますが、消化管潰瘍の既往例などでは、アスピリンとプロトンポンプ阻害薬（PPI）の併用療法の方が安全とされる場合もあります。また、急性冠症候群後の再発予防目的でクロピドグレルとPPIを併用すると、心血管系のイベントリスクが増加する可能性も指摘されています。

薬物動態と遺伝子の影響

クロピドグレルは口から服用すると約7割が吸収されますが、肝臓を通過する際に大部分が代謝されてしまい、活性を持たない代謝物が多く作られます。活性を持つ代謝物はごく一部であり、主にCYP酵素の働きで作られます。服用後約2時間で血小板凝集を抑える効果が現れ始めますが、最大の効果が得られるまでには数日を要するため、早期に十分な効果を得たい場合には、初回に多めに服用するローディングドーズという方法がとられることがあります。薬剤の中止後、血小板の機能が回復するまでには5日程度かかります。

前述のように、クロピドグレルの効果にはCYP2C19という代謝酵素の遺伝子多型が大きく影響します。この酵素の働きが弱い遺伝子タイプを持つ人（特にPoor Metabolizerと呼ばれるタイプ）では、活性体が十分に生成されず、期待される薬効が得られにくいことが分かっています。日本人では約2割の人がこのタイプに該当すると言われています。このような患者さんでは、クロピドグレルの効果が不十分となり、心筋梗塞や脳卒中などの心血管イベントを起こすリスクが高まることが報告されています。このため、一部の医療機関ではCYP2C19の遺伝子検査が実施されることもありますが、費用がかかることや、検査結果の解釈には専門的な判断が必要です。効果が不十分と判断された場合には、クロピドグレルの量を増やす、あるいは他の抗血小板薬への変更が検討されます。

CYP2C19以外にも、薬剤輸送に関わるABCB1遺伝子やCYP3A5遺伝子の多型なども薬効に影響を与える可能性が示唆されていますが、CYP2C19ほど大きな影響ではないとされています。これらの遺伝的要因を考慮しても、薬効にはまだ説明できない個人差が存在すると考えられています。

副作用

臨床試験では、アスピリンと併用しない場合で約3割、併用する場合には約3.5割の患者さんに何らかの副作用が見られました。

特に注意すべき重大な副作用として、以下のようなものが挙げられます。

出血: 最も頻繁に見られる副作用であり、頭の中（脳出血など）、消化管（吐血、下血）、眼、関節など、全身の様々な部位で起こる可能性があります。時に命に関わる重篤な出血に至ることもあります。アスピリンを併用することで、出血リスクは増加します。
血液系の障害: 血小板の著しい減少（血小板減少）、白血球の一種である好中球の減少（無顆粒球症）、赤血球・白血球・血小板が全て減少する再生不良性貧血など、重篤な血液の異常が発生する可能性があります。
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）: まれではありますが、意識障害、血液検査異常、腎臓の機能障害、発熱などを伴う重篤な病態を引き起こすことがあります。
肝臓の障害: ALT, AST, γ-GTPといった肝臓の機能を示す数値の上昇、黄疸、肝炎、急性肝不全などが報告されています。
肺の障害: 間質性肺炎、好酸球性肺炎などが起こることがあります。
皮膚の障害: 中毒性表皮壊死融解症（TEN）、皮膚粘膜眼症候群（スティーブンス・ジョンソン症候群）のような、全身の皮膚や粘膜に重い症状が現れる病気、多形滲出性紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症などが報告されています。

薬物相互作用

他の薬剤との相互作用にも注意が必要です。

プロトンポンプ阻害薬（PPI）: オメプラゾールやエソメプラゾールなどの一部のPPIは、クロピドグレルの活性化に必要なCYP2C19の働きを弱める可能性があり、クロピドグレルの効果が低下する恐れがあります。ただし、パントプラゾールなど影響が少ないとされるPPIもあります。
他の抗血小板薬・抗凝固薬: アスピリンを含む他の抗血小板薬や、ワルファリンなどの抗凝固薬と併用すると、出血リスクが著しく増加します。
セイヨウオトギリ（セント・ジョーンズ・ワート）: CYP3A4という酵素の働きを強めるため、クロピドグレルの作用を増強させ、出血リスクを高める可能性があります。
喫煙: 喫煙によってCYP1A2という酵素の働きが強まることが、特に急性冠症候群の患者さんにおいて、クロピドグレルの効果に影響を与える可能性が示唆されています。
モルヒネ: モルヒネを併用すると、クロピドグレルの吸収が阻害され、効果の発現が遅れることが報告されています。

その他にも、フェニトイン、タモキシフェンなど、いくつかの薬剤との間で相互作用が知られています。

その他

ヒトでの使用のほか、獣医学領域では、ネコの大動脈血栓塞栓症の予防薬として検討されることもあります。

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