フルダラビン

フルダラビン (Fludarabine)

フルダラビンは、プリンアナログと呼ばれる薬剤の一つであり、主に白血病やリンパ腫といった血液のがん（血液腫瘍）に対して用いられる抗悪性腫瘍剤です。化学構造としてはフルダラビンリン酸エステルとして投与され、商品名「フルダラ」としても知られています。

作用機序

この薬剤は、がん細胞のDNAが作られる過程に必要な酵素、特にリボヌクレオシド二リン酸リダクターゼやDNAポリメラーゼの働きを阻害します。これによりDNAの伸長が妨げられ、DNAの複製が困難になります。その結果、細胞は増殖できなくなり、最終的には細胞死（アポトーシス）が誘導されます。

フルダラビンは、細胞が分裂している増殖期だけでなく、静止期の細胞にも作用すると考えられています。また、薬剤がリン酸化されることで生理的なpH下ではイオン化しやすくなり、血中に比較的長く留まる性質があります。この性質が、血液中の細胞（がん細胞を含む）に対して選択的に作用しやすい特性をもたらしていると言われています。

効能・効果

日本国内において、フルダラビンが承認されている主な効能・効果は以下の通りです。

再発または治療が困難となった低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫
マントル細胞リンパ腫
貧血や血小板の減少を伴う慢性リンパ性白血病

慢性リンパ性白血病に対する使用には、いくつかの条件があります。初めて治療を受ける場合はRai分類でハイリスク群とされる病期、またはBinet分類でB期あるいはC期に進んでいる場合に限られます。過去に治療を受けたことがある場合は、アルキル化剤を含む治療に対して効果がなかったか、あるいは病気が進行してしまったケースに適用されます。注射剤の形態では、同種造血幹細胞移植を行う際の前処置としても使用されることがあります。

治療における位置づけ

フルダラビンは、慢性リンパ性白血病に対して高い治療効果を示すことが知られており、クロラムブシルといった他のアルキル化剤単独での治療よりも有効であるとされています。また、低悪性度非ホジキンリンパ腫の治療では、シクロホスファミド、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブなど、他の複数の抗悪性腫瘍薬と組み合わせて使用されることが一般的です。海外では、シタラビン（Ara-C）やG-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）と組み合わせたFLAG療法が急性骨髄性白血病の治療に用いられることがあります。日本でも、これにミトキサントロンを加えたFLAGM療法が臨床的に検討されたことがあります。

その強い免疫抑制作用から、フルダラビンは骨髄移植の前処置として、患者さんの免疫系を抑制する目的で使用されることもあります。

副作用

フルダラビンの使用に伴い、いくつかの重大な副作用が報告されています。特に注意が必要なものとして、以下のような症状が挙げられます。

骨髄抑制: 血液を作る骨髄の機能が低下し、血球（白血球、赤血球、血小板など）が全体的に減少します。これにより、感染症にかかりやすくなったり、貧血や出血しやすくなったりします。
精神神経障害: 錯乱、意識障害（昏睡）、興奮、けいれん、視力障害（失明）、手足のしびれや痛み（末梢神経障害）などが現れる可能性があります。
呼吸器系: 肺に炎症が起こる間質性肺炎。
腫瘍崩壊症候群: 大量の腫瘍細胞が急速に破壊された際に起こる合併症。
感染症: 免疫力が低下することにより、通常では問題とならない病原体による重篤な日和見感染症を発症するリスクが著しく高まります。
自己免疫疾患: 自身の免疫系が自己の血球を攻撃してしまう自己免疫性溶血性貧血や自己免疫性血小板減少症。
その他の重篤な副作用: 赤芽球癆（赤血球だけが作られなくなる状態）、脳出血、肺出血、消化管出血、膀胱炎による出血、重篤な皮膚粘膜障害（スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症）、心臓の機能不全、進行性多巣性白質脳症 (PML)など。

リンパ球の著しい減少は、特に日和見感染のリスクを高めます。これを予防するために、ST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤）の内服やペンタミジン吸入などの対策が講じられます。また、免疫抑制の結果として、輸血後に提供されたリンパ球が患者の体を攻撃する輸血後移植片対宿主病のリスクが増加するため、成分輸血が必要となるケースがしばしばあります。貧血に対しては濃厚赤血球や全血輸血、血小板減少に対しては血小板輸血、好中球減少に対してはG-CSF製剤の投与などが行われ、血球減少への対処が重要となります。稀に、重篤な免疫介在性の溶血性貧血が発現することがあります。

フルダラビンによる治療を受けた患者さんから末梢血幹細胞を採取することが、難しくなる場合があることも知られています。

開発の経緯

フルダラビンの開発は、当初2-フルオロアデノシンという化合物から始まりましたが、安全性の問題を考慮し、抗ウイルス薬であるビダラビンを参考に、アラビノースと呼ばれる糖を結合させた構造として創薬されました。これは1968年のことです。

これらの情報は、主に日本国内での承認状況や一般的な知見に基づいています。薬剤の使用に際しては、必ず医師や薬剤師の指導に従ってください。

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