第IX因子

第IX因子（クリスマス因子）

はじめに

第IX因子は、血液凝固カスケードを構成する重要なセリンプロテアーゼの一つです。EC番号は3.4.21.22に分類され、ペプチダーゼファミリーS1に属します。別名「クリスマス因子」としても知られており、これは1952年に、この因子の欠損によって出血性疾患を発症したStephen Christmasという名前の少年から発見に至ったことに由来します。第IX因子の機能不全や欠乏は、重篤な出血傾向を示す遺伝性疾患である血友病B（クリスマス病）の主要な原因となります。近年では、第IX因子複合体製剤が世界保健機関（WHO）の必須医薬品モデル・リストに収載されており、基本的な医療システムにおいて不可欠な医薬品として認識されています。

生理機能

体内では、第IX因子は不活性な酵素前駆体（ザイモーゲン）として合成されます。細胞内でのシグナルペプチドの除去や糖鎖付加といった翻訳後修飾を経て、循環血中に入ります。血液凝固が開始される際には、内因系経路では第XIa因子、外因系経路では組織因子との複合体を形成した第VIIa因子によって特異的に切断され、活性型の第IXa因子へと変換されます。この切断により、元の一本鎖構造はジスルフィド結合で連結された二本鎖構造へと変化します。

活性化された第IXa因子は、カルシウムイオン、膜表面のリン脂質、そしてコファクターである第VIII因子の存在下で複合体を形成します。この複合体は、凝固カスケードの下流に位置する第X因子に対し、特定のアルギニン-イソロイシン結合を加水分解する酵素活性を発揮し、その結果、活性型の第Xa因子が生成されます。第Xa因子はさらに下流のプロトロンビン活性化複合体を形成し、トロンビン産生へと繋がります。第IXa因子の活性は、アンチトロンビンなどの生体内阻害因子によって厳密に制御されています。

興味深いことに、ヒトおよびマウスにおいて、第IX因子の遺伝子発現は加齢に伴って上昇する傾向が報告されています。第IX因子のプロモーター領域に変異を持つマウスモデルでは、年齢依存的な表現型が観察されており、発現調節機構と生理機能との関連が示唆されています。

分子構造

第IX因子は、血液凝固に関わる他のビタミンK依存性因子である第VII因子や第X因子と共通するドメイン構造を持っています。第IX因子タンパク質は、全体として4つの主要な機能ドメインから構成されています。N末端側から順に、γ-カルボキシグルタミン酸（Gla）ドメイン、タンデムに配置された2つの上皮成長因子様（EGF-like）ドメイン、そしてC末端側の触媒機能を持つトリプシン様ペプチダーゼドメインです。

それぞれのドメインは特定の機能を持っています。Glaドメインは、ビタミンK依存的な修飾を受けたγ-カルボキシグルタミン酸残基を多数含み、カルシウムイオンを介した細胞膜（特にリン脂質表面）への結合に必須です。N末端側の最初のEGFドメインは、少なくとも部分的に組織因子との相互作用に関与すると考えられています。2番目のEGFドメインは、血小板表面への結合や、第X因子を活性化するための複合体（第IXa-第VIIIa-リン脂質-Ca2+複合体）の適切な組み立てにおいて重要な役割を担うことが研究によって示唆されています。C末端のトリプシン様ドメインは、基質である第X因子を加水分解する酵素活性部位を含んでいます。

これら4つのドメイン全ての立体構造が、X線結晶構造解析やNMR分光法によって明らかにされています。特にGlaドメインはCa2+結合時の構造がNMRで決定され、他のドメイン構造はブタ由来のタンパク質などを用いて解明が進められました。また、通常の第IX因子よりも高い凝固活性を持つ「超活性型」変異体の構造解析も行われており、これが第IX因子活性化のメカニズム解明に寄与しています。

遺伝子情報

ヒトの第IX因子をコードする遺伝子は、X染色体の長腕（Xq27.1-q27.2）に位置しています。このため、遺伝子に変異がある場合、男性はX染色体を一つしか持たないため、女性よりもはるかに高頻度で影響を受けやすく、血友病Bの発症リスクが高まります。第IX因子遺伝子は、1982年に日本の倉地幸徳博士とEarl Davie博士によって初めてクローニングされ、その後の分子生物学的研究の基盤となりました。また、遺伝子工学の分野では、1997年にロスリン研究所のイアン・ウィルムット博士らによって、ヒトの第IX因子遺伝子を導入したトランスジェニッククローンのヒツジ「ポリー」が作製され、遺伝子組み換え技術の応用例としても知られています。

関連疾患と医療応用

第IX因子の欠乏は、前述の通り血友病Bを引き起こします。現在までに、第IX因子遺伝子には100種類以上の異なる変異が報告されており、これらの変異はタンパク質の産生量の低下や機能の障害を引き起こします。変異の種類によっては軽度の出血傾向を示すものから、生命に関わる重篤な出血を引き起こすものまで、臨床症状の重症度は多様です。発見のきっかけとなったクリスマス少年が持っていた変異は、DNA配列解析によって、システイン残基がセリン残基に置換されていることが特定されました。

血友病Bの治療には、不足している第IX因子を補充する療法が中心となります。特に、遺伝子組み換え技術を用いて動物細胞などで産生された「組換え第IX因子製剤」が広く用いられています。主な組換え製剤としては、ノナコグアルファ（商標名ベネフィックス）、アルブトレペノナコグアルファ（商標名イデルビオン）、エフトレノナコグアルファ（商標名オルプロリクス）などがあり、患者さんの止血管理に不可欠です。周術期など出血リスクが高い状況では、抗線溶薬であるトラネキサム酸が、遺伝性第IX因子欠乏症患者の出血リスク軽減に補助的に使用されることがあります。

一方、ごく稀ではありますが、第IX因子遺伝子に機能獲得型変異が生じ、タンパク質の凝固活性が異常に亢進するケースも報告されています。このような変異は、深部静脈血栓症などの血栓塞栓症リスクを高め、家族性あるいは若年性の血栓症に関連することが知られています。第IX因子に関する既知の全ての変異情報は、ユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドンによって維持・管理されているFactor IX mutation databaseに集約され、研究者や臨床医に共有されています。

（本記事は公開情報を基に作成されています。専門的な診断や治療については、必ず医療機関にご相談ください。）

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