視神経脊髄炎

視神経 脊髄炎（NMO）

視神経脊髄炎（Neuromyelitis optica; NMO）は、視神経と脊髄に重度の炎症を特徴とする神経系の疾患で、デビック病（Devic病）とも呼ばれています。

歴史的背景と疾患概念の変遷

この疾患の歴史は、1894年にデビック（Devic）が「視神経炎を伴う亜急性脊髄炎」の症例を報告したことに始まります。同年、彼の弟子であるゴールト（Gault）が複数の症例をまとめて「視神経脊髄炎」と命名することを提案しました。その後、長年にわたり多発性硬化症（MS）や急性散在性脳脊髄炎（ADEM）といった他の炎症性脱髄疾患との区別が議論されました。特に、NMOがMSの一病型なのか、それとも独立した疾患なのかという点が大きな論争点でした。NMOが独立した疾患であるという主張の根拠としては、MSでよくみられるオリゴクローナルバンドが陰性であること、急性増悪時に髄液中の細胞数が増加し多形核球が増加しやすいこと、剖検例で脳病変が少なく壊死性病変がしばしば認められることなどが挙げられました。また、NMOには一度きりの発作で終わる単相性の経過をとる場合があることも知られていました。一方で、視神経炎や脊髄炎が複数回繰り返される再発性の経過も多く見られます。

単相性のNMOは男女差が少なく、感染が引き金となるケースが多いのに対し、再発性のNMOは自己免疫の背景を持つ女性に多くみられるという特徴が認識されていましたが、疾患を明確に区別するためのバイオマーカーが存在しなかったため、独立した疾患としての認識は限定的でした。

転機が訪れたのは2004年です。メイヨークリニックと東北大学の研究グループから、NMOに特異的に検出される自己抗体であるNMO-IgGが報告されました。さらに翌年の2005年には、この抗体が中枢神経系に豊富に存在する水チャネルであるアクアポリン4（AQP4）を標的としていることが明らかにされ、NMO-IgGは抗AQP4抗体と呼ばれるようになりました。抗AQP4抗体陽性例の解析が進むにつれて、その臨床像がより詳細に把握できるようになりました。抗体陽性例の約9割が女性であり、発症年齢は30代後半とMSよりもやや高い傾向があります。再発頻度は平均で年に1回程度と多く、発作ごとに症状が蓄積し、重い機能障害に至ることが少なくありません。特に、視神経の障害による片眼の失明が約3分の1の症例で見られることや、脊髄病変が3椎体以上に及ぶ長い病変（Longitudinally Extensive Transverse Myelitis; LETM）として認められることが約9割の症例で特徴的であることが明らかになりました。

これらの発見を受けて、2006年には新しいNMOの診断基準が提唱されました。この診断基準では、自己免疫疾患に合併する視神経炎や脊髄炎はNMOとは区別して考えることが重要視されました。さらに、抗AQP4抗体陽性例の中には、視神経炎または脊髄炎のどちらか一方のみを発症するケースがあることから、2007年には視神経脊髄炎スペクトラム疾患（NMOSD）という、より広い概念が提唱され、抗AQP4抗体陽性を共通の病態基盤とする様々な病型を含む考え方が広まりました。

病理学的研究も進み、NMOの急性期病変ではアストロサイトの主要なタンパク質であるAQP4やGFAPが広範に失われること、急性増悪期には髄液中のGFAP濃度が著しく上昇すること、そして実験的に抗AQP4抗体がアストロサイトに障害を引き起こすことが示されました。これらの知見から、NMOは単なる炎症性脱髄疾患としてだけでなく、アストロサイトの障害を主体とする疾患（Astrocytopathic disease）として捉えるべきであるという考え方が提唱されています。

臨床像

疫学

NMOの発症年齢は30～40代が多く、MSよりも約10歳遅い傾向があります。50歳以上で初めて発症するケースも珍しくありません。シェーグレン症候群や全身性エリテマトーデス（SLE）、橋本病といった他の自己免疫疾患を合併することが多いことも特徴です。再発頻度は年に1～2回と、MSよりも高い傾向にあります。

妊娠

MSでは妊娠中に再発頻度が低下すると考えられていますが、NMOでは逆に再発しやすいとする報告も見られます。

視神経炎

視力障害はNMOの最初の症状として多く現れます。MSでは通常片側の視力障害が多いのに対し、NMOでは両側の視神経が同時に、あるいは時間差をおいて障害されることが多いです。視野異常も特徴的で、MSでよくみられる中心暗点に加え、視交叉や視索の病変を示唆する両耳側半盲や非調和性同名半盲、水平性半盲などがみられることがあります。

脊髄炎

NMOの脊髄炎は、MRIで3椎体以上にわたる長い病変として写ることが特徴的です。特に脊髄の中心部にある灰白質が障害されることが多く、これをLETMと呼びます。LETM自体はNMOに特異的な所見ではありませんが、病変の脊髄内の分布に疾患ごとの特徴があるとされています。

大脳・脳幹病変

以前はNMOでは大脳病変はまれだと考えられていましたが、実際には少なくないことが明らかになっています。AQP4が豊富に存在する大脳基底核、視床下部、脳幹などに病変が生じやすく、これらの部位の障害を反映して、難治性の吃逆（しゃっくり）や嘔吐、内分泌異常、過眠、意識障害などの症状が出現することがあります。

検査所見

MRI

視神経の評価にはSTIR法が有用です。脊髄の病変は3椎体以上の長さに及び、横断像では中心部の灰白質が障害されている像が特徴的です。大脳病変は第三脳室周囲、第四脳室周囲、中脳水道周囲、延髄背内側、視床下部など、AQP4の発現が多い部位に好発します。MSと比較すると、病巣が左右対称で広範囲に及ぶ傾向があります。MSでよく見られる側脳室近傍や脳梁にも病変が生じることがありますが、NMOの病変はMSよりも大きく、浮腫を伴いやすいこと、FLAIR像で特徴的な「大理石パターン」を示すことがある点で区別される場合があります。造影MRIでは、MSでリング状の造影効果がよくみられるのに対し、NMOでは雲状やリング状の造影効果を示すことが特徴とされています。LETMはNMO以外に、SLE、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、血管炎、ベーチェット病、MS、ADEM、感染症（HTLV-1など）、腫瘍、栄養障害などでも見られるため、鑑別が必要です。

髄液検査

MSで高頻度に検出されるオリゴクローナルバンドは、NMOでは陽性となることが少ないです。髄液の一般検査では、タンパクやIgGインデックスの上昇、細胞数の増加がみられることがあり、特に多形核球が増えるケースがあります。血清中に抗AQP4抗体が高力価で検出されることが多い一方で、髄液中での検出はまれです。髄液中のGFAP濃度は、NMOの臨床活動性と関連があるという報告があります。稀に、髄液糖が低下し、細菌性髄膜炎との鑑別が必要となることがあります。これは、血液脳関門の機能障害や、髄液中の細胞増加による糖の消費亢進が原因と考えられています。

視神経 脊髄炎スペクトラム疾患（NMOSD）

NMOSDは、抗AQP4抗体陽性を中心とした共通の免疫病態を持つ疾患群を包括する概念です。NMOSDは、抗AQP4抗体陽性であれば、典型的なNMOに加え、視神経炎のみ、脊髄炎のみ、他の自己免疫疾患の合併、あるいは視床下部、脳梁、脳室周囲、脳幹などに病変を持つ非典型例も含めて診断されることがあります。抗AQP4抗体陽性で、視神経炎または脊髄炎のいずれか単独の症状を持つ場合は「空間的限局型」と呼ばれます。NMOSDの患者さんでは、抗SS-A抗体やds-DNA抗体など、他の全身性自己免疫疾患に関連する自己抗体が検出されることも珍しくありません。

病理と病態メカニズム

病理学的特徴

視神経脊髄炎の病理像は、視神経や脊髄における壊死を伴う炎症性病変が特徴です。脳幹や大脳にも病変が生じることがあります。急性期病変では、好中球や好酸球といった炎症細胞の浸潤、血管壁の肥厚、そして顕著な壊死性変化が認められます。血管周囲には、免疫グロブリンや活性化された補体の沈着が見られ、液性免疫の関与が示唆されています。特に、抗AQP4抗体が発見されてからは、急性期の病巣でアストロサイト上のAQP4の発現が広範に失われていることが明らかになりました。血管周囲ではAQP4が脱落し、アストロサイトは高度に変性している一方、神経の髄鞘を構成するMBPの染色は比較的保たれる傾向があります。亜急性期から慢性期には線維性グリオーシス（アストロサイトの増殖）が認められますが、壊死や空洞形成を伴うことも少なくありません。これらの病理像から、NMOは抗AQP4抗体と補体によるアストロサイトの障害が主たる病態であり、脱髄や神経軸索の損傷は二次的な変化として起こると考えられています。

病態メカニズム

視神経脊髄炎の中心的な病態は、抗AQP4抗体によるアストロサイトの障害です。AQP4は主にアストロサイトの血管周囲足突起などに発現しており、抗AQP4抗体がここに結合することで補体が活性化されます。活性化された補体は、アストロサイトの細胞膜に穴を開けることで細胞を破壊します。この補体を介したメカニズムは、特に急性期病変の形成に重要と考えられています。また、アストロサイトの破壊によって放出される物質や、免疫細胞の活性化が周辺組織（神経軸索や髄鞘）にも影響を及ぼし（bystander injury）、脱髄や神経障害を引き起こすと推測されています。アストロサイトの機能障害は、グルタミン酸の取り込み低下などを招き、神経毒性に関与する可能性も指摘されています。

抗AQP4抗体の産生にはB細胞が関与しており、IL-6などのサイトカインが形質細胞への分化や抗体産生を促進します。IL-6は他にも様々な細胞に作用し、炎症反応の増幅や血液脳関門の透過性亢進にも関与するなど、NMOの病態に多面的に関わっていると考えられています。

病原性の抗AQP4抗体が血液中から中枢神経内へ移行するためには、血液脳関門を通過する必要があります。様々なサイトカインや他の免疫細胞の浸潤が血液脳関門の機能を障害し、抗体の通過を助けると推測されています。

治療

急性期治療

急性期の発作に対しては、できるだけ早期に強力な免疫抑制療法を開始することが重要です。主にステロイドパルス療法が行われます。ステロイド治療で十分な効果が得られない場合や重症例では、血漿交換療法が検討されます。これは血液中から病気の原因となる抗体などの物質を取り除くことで、症状の改善を図る治療法です。

再発予防治療

NMOは再発率が高く、再発のたびに症状が悪化する可能性があるため、積極的な再発予防治療が不可欠です。ステロイドの少量維持療法に加え、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルといった免疫抑制薬が用いられてきました。近年、病態に基づいた新たな薬剤の開発が進み、治療の選択肢が広がっています。例えば、B細胞を除去する作用を持つ抗CD19抗体であるInebilizumabは、臨床試験で再発を有意に抑制する効果が示され、新たな治療法として期待されています。IL-6受容体を標的とするトシリズマブなども研究されています。

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