IκBキナーゼ

IκBキナーゼ（IKK）

IκBキナーゼ（IKK）は、炎症反応の進行に深く関与する多機能な酵素複合体です。主にIKK-α、IKK-β、IKK-γという3種類のサブユニットから構成されています。

NF-κBシグナル経路における役割

IKK複合体は、細胞の免疫応答や炎症反応を制御する重要な転写因子ファミリーであるNF-κB（nuclear factor-κB）のシグナル伝達経路において、その活性化に不可欠な役割を担います。通常、NF-κBタンパク質は、IκBα（inhibitor of NF-κB α）などのIκBファミリータンパク質と結合することで、細胞質に留め置かれ、不活性な状態にあります。これは、IκBαがNF-κBの核移行に必要なシグナルを覆い隠しているためです。

炎症などの刺激を受けると、IKKはこのIκBαタンパク質にリン酸基を付加します。リン酸化されたIκBαは不安定になり、その後ユビキチン化を経て、プロテアソームという細胞内の分解システムによって分解されます。これにより、NF-κBはIκBαから解放され、細胞核内へ移動することが可能になります。核に移行したNF-κBは、DNA上の特定の配列（κBサイト）に結合し、炎症性サイトカイン、細胞周期調節因子、細胞死を抑制するタンパク質など、150種類以上の遺伝子の発現を誘導します。この遺伝子発現の活性化は、リンパ球の増殖、分化、成長、生存といった免疫細胞の応答に重要な影響を与えます。

酵素としての機能

IκBキナーゼは、基質であるIκBタンパク質とATP（アデノシン三リン酸）を用いて、リン酸化IκBタンパク質とADP（アデノシン二リン酸）を生成する反応を触媒します。具体的には、IκBタンパク質のセリンまたはスレオニン残基の側鎖にリン酸基を転移させる、セリン/スレオニンキナーゼに分類される酵素です。

ATP + IκBタンパク質 $
ightleftharpoons$ ADP + リン酸化IκBタンパク質

構造

IKK複合体は、それぞれ異なる遺伝子にコードされたIKK-α（IKK1、CHUK）、IKK-β（IKK2、IKBKB）、IKK-γ（NEMO、NF-κB essential modulator、IKBKG）の3つのサブユニットで構成されます。IKK-αとIKK-βは、酵素としての触媒活性を持つサブユニットであり、一方IKK-γは複合体全体の調節に関与します。

IKK-αとIKK-βは構造的に類似しており、いずれもキナーゼ活性を持つドメイン、ロイシンジッパー、ヘリックスループヘリックス二量体化ドメイン、そしてIKK-γとの結合に必要なNEMO結合ドメイン（NBD）を備えています。特にNBDは、ロイシン-アスパラギン酸-トリプトファン-セリン-トリプトファン-ロイシンという特徴的なアミノ酸配列を持ちます。調節サブユニットであるIKK-γは、複数のコイルドコイルドメイン、ロイシンジッパー、ジンクフィンガー結合ドメインを持ち、そのN末端側でIKK-αやIKK-βのNBDと結合することで、複合体の形成と機能調節を担います。

活性化と調節

古典的なNF-κB経路は、腫瘍壊死因子（TNF）やインターロイキン-1（IL-1）のような炎症性サイトカイン、あるいは病原体由来のリポ多糖（LPS）などの炎症性刺激によって開始されます。これらの刺激が下流のシグナル伝達カスケードを活性化し、IKK-γがIKK-αとIKK-βをリクルートして複合体が形成・活性化されます。IKK複合体は、特にIKK-βのキナーゼドメイン内の特定セリン残基（活性化ループ）がリン酸化されることで、その触媒活性が大幅に向上します。活性化したIKK-βは、IκBαのセリン32番目と36番目をリン酸化し、IκBαの分解を誘導します。さらに、複合体内で活性化したIKK-βはIKK-αもリン酸化し、全体のキナーゼ活性を高めることができます。IκBαが分解され、細胞内のIκBα濃度が低下すると、IKK複合体自身のC末端側が自己リン酸化されて活性が低下し始めます。さらに、上流からの炎症シグナルが消失すると、ホスファターゼと呼ばれる酵素によって脱リン酸化され、不活性な状態に戻ります。

NF-κB経路の活性化に加え、IKKはRNA分解酵素であるregnase-1の分解を促進することで、インターロイキン-6（IL-6）mRNAの安定性を制御し、炎症応答に関わる遺伝子発現を多角的に調節しています。

調整不全と疾患

IKK活性やNF-κBシグナルの異常な調節不全は、多くの疾患の原因となります。IKKが恒常的に活性化されることでNF-κBシグナルが持続的にONになると、慢性的な炎症反応が引き起こされ、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症といった様々な炎症性疾患の発症や進行に関与します。また、NF-κBは細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）を抑制し、リンパ球などの細胞の成長や増殖を促進する働きがあるため、多くの種類のがんの発生や悪性化にも深く関わっていることが知られています。

臨床的意義

IKKは、NF-κB経路だけでなく、MAPキナーゼ経路、アポトーシス経路、インスリンシグナル、脂質代謝、さらには2型糖尿病や特定の感染症（ヘリコバクター・ピロリなど）におけるシグナル伝達、各種がん（膵臓がん、前立腺がん、肺がん、白血病など）の進行にも関与するなど、非常に広範な生命現象に関わっています。このことから、IKKおよびIKKに関連するキナーゼ（IKBKEやTBK1など）は、炎症性疾患やがんに対する新たな治療標的として注目されており、その機能を抑制する低分子阻害剤の研究開発が進められています。例えば、IKK-βを選択的に阻害するSAR113945という薬剤は、変形性膝関節症の治療薬候補として臨床試験が実施されています。このように、IKKは基礎研究だけでなく、創薬ターゲットとしても重要なタンパク質複合体です。

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