主要組織適合遺伝子複合体

主要組織適合遺伝子複合体（MHC）とは

主要組織適合遺伝子複合体（Major Histocompatibility Complex; MHC）は、免疫反応において中心的な役割を果たす糖タンパク質です。当初は遺伝子として同定されましたが、現在では細胞膜表面に存在する糖タンパク質を指すことが一般的です。糖タンパク質であることを強調する際には、「MHC抗原」「MHC分子」「MHCタンパク質」などと表現されます。

MHCの概要

MHC分子は脊椎動物のほとんど全ての細胞に存在し、ヒトではヒト白血球型抗原 (HLA)、マウスではH-2、ニワトリではB遺伝子座と呼ばれます。MHC分子は免疫細胞だけでなく、ほぼ全ての有核細胞に存在し、抗原提示を通じて、細菌やウイルスなどの病原体の排除、がん細胞の拒絶、臓器移植における拒絶反応など、免疫機能に深く関与します。

MHC分子には主にクラスIとクラスIIの2種類が存在します。MHCクラスI分子は、核を持つ全ての細胞に発現しており、MHCクラスII分子は、B細胞、樹状細胞、マクロファージなどの免疫細胞に発現しています。MHC遺伝子には、補体系をコードするMHCクラスIII領域も存在します。

MHCは、ペプチドの輸送に関与するTAPやプロテアソームに関与するLMPなど、免疫関連のタンパク質群もコードしています。T細胞側のMHC結合受容体はT細胞受容体（TCR）と呼ばれ、MHC分子との相互作用を通じて免疫応答を調節します。

MHC分子の詳細

MHC分子は細胞表面に存在する糖タンパク質で、細胞内のタンパク質断片（ペプチド）を細胞表面に提示します。ウイルス感染細胞やがん細胞由来のペプチド（抗原ペプチド）がMHC分子に結合し、細胞表面に提示されると、T細胞がこれを認識し、免疫反応が誘導されます。一方、MHC分子は自己由来のペプチド（自己ペプチド）とも結合し、安定化していると考えられています。

MHC分子にペプチドが結合した状態は、「MHC分子-ペプチド複合体」または「ペプチド-MHC複合体」と呼ばれます。個々の生物は複数のMHC分子の遺伝情報を持ち、父親由来と母親由来のMHCをそれぞれ1組ずつ持つため、多様な抗原に対応できます。MHCの多様性（多型性）は、T細胞が自己と非自己を区別する上で重要な役割を果たします。また、MHCの違いは病気への罹りやすさにも影響を与えます。

MHC分子にはクラスIとクラスIIの2種類があり、それぞれ提示する抗原の種類が異なります。MHCクラスI分子は細胞内の内因性抗原を提示し、MHCクラスII分子はエンドサイトーシスによって取り込まれた外来性抗原を提示します。このため、ウイルス感染細胞やがん細胞に対してはMHCクラスIを介した免疫反応が、細菌などの細胞外病原体に対してはMHCクラスIIを介した免疫反応が起こります。ただし、外来抗原がMHCクラスI経路で提示されるクロスプライミングという現象も存在します。

MHCクラスIとクラスIIに結合するペプチドの長さは異なり、クラスIIに結合するペプチドの方が一般的に長いです。

MHCクラスI分子

MHCクラスI分子は、ほとんど全ての有核細胞と血小板の細胞表面に存在し、内因性抗原を提示します。古典的クラスI分子（HLA-A、HLA-B、HLA-Cなど）と非古典的クラスI分子（HLA-E、HLA-F、HLA-Gなど）に分類されます。

MHCクラスI分子は、重鎖（α鎖）とβ2-ミクログロブリン軽鎖の二量体で構成され、ペプチド抗原が結合して三量体として細胞表面に発現します。α1領域とα2領域の間にはペプチド収容溝があり、ここに抗原が結合します。MHCクラスI分子の発現程度は細胞によって異なり、悪性腫瘍では発現低下や欠失が見られることがあります。

細胞質内のタンパク質はプロテアソームによって分解され、生成されたペプチドはTAPによって小胞体 (ER) 内に輸送されます。小胞体内でMHCクラスIα鎖、β2ミクログロブリン、ペプチドが結合し、MHC-ペプチド複合体が形成されます。その後、ゴルジ体を経て細胞膜上に発現します。

MHCクラスI分子は、CD8陽性T細胞（キラーT細胞）によって認識され、ウイルス感染細胞やがん細胞を攻撃します。また、NK細胞の細胞傷害活性を抑制する働きもあります。

MHCクラスII分子

MHCクラスII分子は、マクロファージ、樹状細胞、B細胞などの抗原提示細胞に発現し、外来性抗原を提示します。α鎖とβ鎖の二量体で構成され、ヒトではHLA-DR、HLA-DQ、HLA-DPなどの種類があります。

エンドサイトーシスによって取り込まれた外来抗原は、エンドソーム内で分解され、ペプチド断片となります。これらのペプチドはCPLと呼ばれる小胞に移動し、そこでMHCクラスII分子と結合して複合体を形成します。その後、細胞表面に発現し、CD4陽性T細胞（ヘルパーT細胞）に抗原を提示して活性化させます。

MHC遺伝子

ヒトMHC（HLA）遺伝子は6番染色体短腕上に、マウスMHC（H-2）は17番染色体上に存在します。ヒトMHC遺伝子はクラスI領域、クラスII領域、クラスIII領域に分けられ、免疫関連遺伝子や補体、サイトカイン遺伝子などが含まれています。

MHC遺伝子の多様性は遺伝子重複によるものが大きく、ヒトMHCには多くの偽遺伝子が存在します。

MHC研究の歴史

MHCの研究は、移植片拒絶反応の研究から始まり、1940年代にマウスのH-2抗原が発見されました。その後、ヒトのHLAが発見され、MHCの研究は大きく進展しました。1980年には、MHCの研究業績によりジョージ・スネル、バルフ・ベナセラフ、ジャン・ドーセがノーベル生理学・医学賞を受賞しました。

アクセサリー分子

MHCとTCR以外にも、抗原提示に関わる分子として、CD40-CD154、CD58-CD2などの接着分子が知られています。これらの分子はアクセサリー分子と呼ばれ、MHCとTCRの相互作用を補助する役割を果たします。

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