ΓδT細胞
γδT細胞（ガンマデルタティーさいぼう）は、体内に存在するリンパ球の一種であり、その細胞表面に持つT細胞受容体（TCR）が、大多数を占める通常のαβT細胞とは異なるタイプであることに由来します。αβT細胞のTCRがα鎖とβ鎖の2つの糖タンパク質から構成されるのに対し、γδT細胞はγ鎖とδ鎖からなるTCRを持っています。このγδT細胞集団は、αβT細胞に比べて数は少ないものの、特に腸管の上皮細胞間に存在するリンパ球（上皮細胞間リンパ球、IELs）の中では多数を占めることが知られています。
γδT細胞の活性化に関わる抗原分子については、まだ不明な点が多くあります。一部のMHC-I類似分子（MHC-IB）を認識することもありますが、γδT細胞の大きな特徴は、抗原の断片化や主要組織適合抗原（MHC）による提示といったプロセスを必要とせず、抗原を直接認識する能力を持つことです。また、脂質抗原の認識においては、αβT細胞よりも優れていると考えられています。進化的に見るとγδT細胞は比較的原始的な免疫細胞とされ、ヒートショックプロテインなどの細胞ストレスを示すシグナルによって活性化される可能性も示唆されています。マウスにおいては、皮膚の表皮内に存在する特定のγδT細胞集団（表皮樹状T細胞、DETC）が存在し、これらは胎児期に発生し、限られた種類のTCRを発現します。
γδT細胞がどのような状況で応答を誘導するのか、その全体像はまだ完全には解明されていません。これまで「生体防御の最前線」「免疫の制御役」「自然免疫と獲得免疫の架け橋」といった様々な側面が指摘されてきましたが、その複雑な挙動の一端を示しているに過ぎません。実際、γδT細胞は胸腺や末梢組織において他の免疫細胞の影響を受けながら機能的に多様なサブタイプへと分化し、健康な状態から病原体による感染時まで、様々な状況で免疫応答に直接的または間接的な影響を与えています。
γδT細胞は、その性質から自然免疫系と獲得免疫系の両方の特徴を併せ持つ「非定型的」なT細胞と考えられています。獲得免疫系の一要素とみなされる側面としては、多様な抗原に対応するためにTCR遺伝子の再構成を行うことや、免疫応答の記憶を形成することが挙げられます。一方で、自然免疫系の要素とみなされる側面も多く、この場合、限られたTCRは特定のパターン認識受容体のように機能します。例えば、ヒトのVγ9/Vδ2 T細胞の多くは、微生物が共通して産生する抗原に反応します。また、限られた多様性しか持たない表皮内のVδ1 T細胞は、ストレスを受けた表皮細胞が発現する分子に反応することが知られています。
さらに、近年の研究では、ヒトのVγ9/Vδ2 T細胞が食作用を行うことが発見されました。これは、従来、自然免疫系の細胞である好中球や単球、樹状細胞といった骨髄系細胞の機能と考えられていたもので、γδT細胞が両免疫系の境界を越えた働きを持つことを示しています。
T細胞の分化は主に胸腺で行われますが、γδT細胞の一部は胸腺以外の場所でも分化することが分かっています。マウスの研究では、胎児期のごく早期に出現するVδ1 TCRを持つγδT細胞は胸腺で分化し、皮膚などの上皮組織へ移動します。一方、出生後に出現する肝臓に存在するγδT細胞は、肝臓内のT細胞の約25%を占め、その大部分が胸腺外で分化すると考えられています。また、先に述べた腸管の上皮細胞間リンパ球として存在するγδT細胞も、胸腺外での分化経路をたどり、IL-7というサイトカインに依存して形成される腸粘膜内のリンパ球集団であるクリプトパッチから供給されていると考えられています。肺にも胸腺外分化によるγδT細胞が存在します。なお、αβT細胞にも肝臓や腸管など一部の組織で胸腺外分化が見られることが知られています。
ヒトにおけるγδT細胞集団の中で最も代表的なのは、末梢血中に比較的少数ながら存在するVγ9/Vδ2 T細胞です（末梢血白血球の0.5〜5%程度）。この細胞集団はヒトと霊長類に固有の特徴を持ち、感染初期における病原体の認識に不可欠な役割を担っています。結核、サルモネラ症、マラリアなど、様々な急性感染症においては、病原体が体内に侵入してからわずか数日のうちに劇的に増殖し、他のリンパ球数を凌駕することもあります。注目すべきことに、多くのVγ9/Vδ2 T細胞は、微生物が産生する共通の分子である(E)-4-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブテニル二リン酸（HMB-PP）を認識します。HMB-PPは、結核菌やマラリア原虫を含む多くの病原体において必須の代謝経路（非メバロン酸経路）の中間産物ですが、ヒトを含む宿主体内には存在しません。一方、ブドウ球菌などの一部の病原体はHMB-PPを産生しないため、Vγ9/Vδ2 T細胞を特異的に活性化しません。
HMB-PPと類似した構造を持つイソペンテニル二リン酸（IPP）は、ヒト細胞を含む多くの細胞で普遍的に産生されますが、Vγ9/Vδ2 T細胞を活性化する力はHMB-PPの非常に低い（約1万分の1）です。ただし、IPPがストレスや細胞の形質転換といった生理的なシグナルを反映している可能性も研究されています。また、骨粗鬆症などの治療に用いられるビスホスホネート製剤（ゾレドロン酸など）は、IPPと同様の生物活性を持ち、Vγ9/Vδ2 TCRのアゴニストとして働くことが知られていますが、これらの薬剤は直接TCRに結合するのではなく、メバロン酸経路に作用して細胞内にIPPを蓄積させることで、間接的にVγ9/Vδ2 T細胞を活性化すると考えられています。アルキル化アミンもin vitroでVγ9/Vδ2 T細胞を活性化するとされますが、生理的な濃度よりはるかに高濃度が必要なため、その生理的意義は不明です。
これらの非ペプチド抗原がVγ9/Vδ2 TCRに直接結合するのか、あるいは何らかの抗原提示分子を介するのかは、まだ完全に解明されていません。抗原提示にはMHCやCD1といった一般的な分子が必要ないことから、未知の抗原提示分子の存在が示唆されています。しかし、Vγ9/Vδ2 TCRの存在が抗原に対する応答に不可欠であることは示されており、直接認識の可能性も考えられています。
さらに、活性化されたヒトのVγ9/Vδ2 T細胞は、抗原提示細胞（APC）のように機能することがあります（γδ T-APCと呼ばれます）。活性化されたγδT細胞は、特定のケモカイン受容体（CXCR3, CCR1, CCR2, CCR5など）を発現し、リンパ節などのリンパ組織へ遊走する傾向があります。また、MHC-I、MHC-II、共刺激分子（CD80, CD86）、接着受容体（CD11a, CD18, CD54）といった抗原提示細胞に関連する分子を発現するようになります。これにより、活性化γδT細胞は、ナイーブなαβT細胞に対して抗原を提示し、エフェクター細胞へと分化を誘導することができます。特に、炎症を促進するTh1細胞への分化や、それに伴うIFN-γやTNF-αの産生を強く誘導します。また、ヒトのVγ9/Vδ2 T細胞は、外部から取り込んだ抗原を細胞傷害性T細胞（CD8陽性T細胞）に提示し、活性化させる「交差提示」という優れた能力も持ち合わせています。この機能は、感染細胞や腫瘍細胞を排除するために重要であり、がんや感染症に対する免疫療法の新たな標的として期待されています。
マウスのVγ鎖の分類は複雑であり、実験に用いられる系統（特にC57BL/6マウス、B6マウス）によって遺伝子の構成や順番が異なります。主要な分類系としてHeilig式とGerman式がありますが、どちらの分類が用いられているか不明瞭な場合もあり、混乱が生じることがあります。IMGT（国際免疫遺伝情報システム）はHeiligの表記法を使用していますが、その旨が明示されていないこともあります。Haydayが提唱した分類系は、B6マウスゲノムにおける遺伝子配列順に基づいているため、他の系統には単純に適用できないという特徴があり、広くは用いられていません。
γδT細胞は、その多様なTCRレパートリーとユニークな抗原認識機構、そして自然免疫・獲得免疫の両系にまたがる幅広い機能により、生体防御や免疫調節において重要な役割を果たしています。その研究は現在も進められており、疾患の治療法開発などへの応用が期待されています。
γδT細胞の活性化に関わる抗原分子については、まだ不明な点が多くあります。一部のMHC-I類似分子（MHC-IB）を認識することもありますが、γδT細胞の大きな特徴は、抗原の断片化や主要組織適合抗原（MHC）による提示といったプロセスを必要とせず、抗原を直接認識する能力を持つことです。また、脂質抗原の認識においては、αβT細胞よりも優れていると考えられています。進化的に見るとγδT細胞は比較的原始的な免疫細胞とされ、ヒートショックプロテインなどの細胞ストレスを示すシグナルによって活性化される可能性も示唆されています。マウスにおいては、皮膚の表皮内に存在する特定のγδT細胞集団（表皮樹状T細胞、DETC）が存在し、これらは胎児期に発生し、限られた種類のTCRを発現します。
自然免疫と獲得免疫におけるγδT細胞
γδT細胞がどのような状況で応答を誘導するのか、その全体像はまだ完全には解明されていません。これまで「生体防御の最前線」「免疫の制御役」「自然免疫と獲得免疫の架け橋」といった様々な側面が指摘されてきましたが、その複雑な挙動の一端を示しているに過ぎません。実際、γδT細胞は胸腺や末梢組織において他の免疫細胞の影響を受けながら機能的に多様なサブタイプへと分化し、健康な状態から病原体による感染時まで、様々な状況で免疫応答に直接的または間接的な影響を与えています。
γδT細胞は、その性質から自然免疫系と獲得免疫系の両方の特徴を併せ持つ「非定型的」なT細胞と考えられています。獲得免疫系の一要素とみなされる側面としては、多様な抗原に対応するためにTCR遺伝子の再構成を行うことや、免疫応答の記憶を形成することが挙げられます。一方で、自然免疫系の要素とみなされる側面も多く、この場合、限られたTCRは特定のパターン認識受容体のように機能します。例えば、ヒトのVγ9/Vδ2 T細胞の多くは、微生物が共通して産生する抗原に反応します。また、限られた多様性しか持たない表皮内のVδ1 T細胞は、ストレスを受けた表皮細胞が発現する分子に反応することが知られています。
さらに、近年の研究では、ヒトのVγ9/Vδ2 T細胞が食作用を行うことが発見されました。これは、従来、自然免疫系の細胞である好中球や単球、樹状細胞といった骨髄系細胞の機能と考えられていたもので、γδT細胞が両免疫系の境界を越えた働きを持つことを示しています。
胸腺外分化
T細胞の分化は主に胸腺で行われますが、γδT細胞の一部は胸腺以外の場所でも分化することが分かっています。マウスの研究では、胎児期のごく早期に出現するVδ1 TCRを持つγδT細胞は胸腺で分化し、皮膚などの上皮組織へ移動します。一方、出生後に出現する肝臓に存在するγδT細胞は、肝臓内のT細胞の約25%を占め、その大部分が胸腺外で分化すると考えられています。また、先に述べた腸管の上皮細胞間リンパ球として存在するγδT細胞も、胸腺外での分化経路をたどり、IL-7というサイトカインに依存して形成される腸粘膜内のリンパ球集団であるクリプトパッチから供給されていると考えられています。肺にも胸腺外分化によるγδT細胞が存在します。なお、αβT細胞にも肝臓や腸管など一部の組織で胸腺外分化が見られることが知られています。
ヒトのVγ9/Vδ2 T細胞とその抗原認識
ヒトにおけるγδT細胞集団の中で最も代表的なのは、末梢血中に比較的少数ながら存在するVγ9/Vδ2 T細胞です（末梢血白血球の0.5〜5%程度）。この細胞集団はヒトと霊長類に固有の特徴を持ち、感染初期における病原体の認識に不可欠な役割を担っています。結核、サルモネラ症、マラリアなど、様々な急性感染症においては、病原体が体内に侵入してからわずか数日のうちに劇的に増殖し、他のリンパ球数を凌駕することもあります。注目すべきことに、多くのVγ9/Vδ2 T細胞は、微生物が産生する共通の分子である(E)-4-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブテニル二リン酸（HMB-PP）を認識します。HMB-PPは、結核菌やマラリア原虫を含む多くの病原体において必須の代謝経路（非メバロン酸経路）の中間産物ですが、ヒトを含む宿主体内には存在しません。一方、ブドウ球菌などの一部の病原体はHMB-PPを産生しないため、Vγ9/Vδ2 T細胞を特異的に活性化しません。
HMB-PPと類似した構造を持つイソペンテニル二リン酸（IPP）は、ヒト細胞を含む多くの細胞で普遍的に産生されますが、Vγ9/Vδ2 T細胞を活性化する力はHMB-PPの非常に低い（約1万分の1）です。ただし、IPPがストレスや細胞の形質転換といった生理的なシグナルを反映している可能性も研究されています。また、骨粗鬆症などの治療に用いられるビスホスホネート製剤（ゾレドロン酸など）は、IPPと同様の生物活性を持ち、Vγ9/Vδ2 TCRのアゴニストとして働くことが知られていますが、これらの薬剤は直接TCRに結合するのではなく、メバロン酸経路に作用して細胞内にIPPを蓄積させることで、間接的にVγ9/Vδ2 T細胞を活性化すると考えられています。アルキル化アミンもin vitroでVγ9/Vδ2 T細胞を活性化するとされますが、生理的な濃度よりはるかに高濃度が必要なため、その生理的意義は不明です。
これらの非ペプチド抗原がVγ9/Vδ2 TCRに直接結合するのか、あるいは何らかの抗原提示分子を介するのかは、まだ完全に解明されていません。抗原提示にはMHCやCD1といった一般的な分子が必要ないことから、未知の抗原提示分子の存在が示唆されています。しかし、Vγ9/Vδ2 TCRの存在が抗原に対する応答に不可欠であることは示されており、直接認識の可能性も考えられています。
抗原提示細胞としての機能
さらに、活性化されたヒトのVγ9/Vδ2 T細胞は、抗原提示細胞（APC）のように機能することがあります（γδ T-APCと呼ばれます）。活性化されたγδT細胞は、特定のケモカイン受容体（CXCR3, CCR1, CCR2, CCR5など）を発現し、リンパ節などのリンパ組織へ遊走する傾向があります。また、MHC-I、MHC-II、共刺激分子（CD80, CD86）、接着受容体（CD11a, CD18, CD54）といった抗原提示細胞に関連する分子を発現するようになります。これにより、活性化γδT細胞は、ナイーブなαβT細胞に対して抗原を提示し、エフェクター細胞へと分化を誘導することができます。特に、炎症を促進するTh1細胞への分化や、それに伴うIFN-γやTNF-αの産生を強く誘導します。また、ヒトのVγ9/Vδ2 T細胞は、外部から取り込んだ抗原を細胞傷害性T細胞（CD8陽性T細胞）に提示し、活性化させる「交差提示」という優れた能力も持ち合わせています。この機能は、感染細胞や腫瘍細胞を排除するために重要であり、がんや感染症に対する免疫療法の新たな標的として期待されています。
遺伝子ファミリー（マウス）
マウスのVγ鎖の分類は複雑であり、実験に用いられる系統（特にC57BL/6マウス、B6マウス）によって遺伝子の構成や順番が異なります。主要な分類系としてHeilig式とGerman式がありますが、どちらの分類が用いられているか不明瞭な場合もあり、混乱が生じることがあります。IMGT（国際免疫遺伝情報システム）はHeiligの表記法を使用していますが、その旨が明示されていないこともあります。Haydayが提唱した分類系は、B6マウスゲノムにおける遺伝子配列順に基づいているため、他の系統には単純に適用できないという特徴があり、広くは用いられていません。
γδT細胞は、その多様なTCRレパートリーとユニークな抗原認識機構、そして自然免疫・獲得免疫の両系にまたがる幅広い機能により、生体防御や免疫調節において重要な役割を果たしています。その研究は現在も進められており、疾患の治療法開発などへの応用が期待されています。
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