交差提示

定義

交差提示、またはクロスプレゼンテーション（英: cross-presentation）とは、特定の抗原提示細胞、特に樹状細胞が持つ、細胞の外に存在する抗原を取り込み、処理し、主要組織適合遺伝子複合体クラスI分子（MHCクラスI、MHC I）と複合体を形成して細胞傷害性T細胞（CD8陽性T細胞）に提示する特別な能力のことです。

通常、MHCクラスI分子は細胞内で合成される抗原（例えばウイルス感染細胞内のウイルス抗原や腫瘍細胞の抗原）を提示し、MHCクラスII分子は細胞外から取り込まれた抗原を提示します。しかし、交差提示は、通常はMHCクラスII分子によって提示される細胞外抗原を、MHCクラスI経路でも提示可能にする重要な機構です。この過程の結果として起こる細胞傷害性T細胞の活性化は「クロスプライミング」と呼ばれ、ナイーブな（まだ抗原に出会っていない）CD8陽性T細胞を活性化状態へと導きます。

交差提示は、感染していない抗原提示細胞が、感染した細胞や腫瘍細胞の抗原を取り込んで免疫応答を開始することを可能にするため、多くの腫瘍に対する免疫や、樹状細胞への感染を回避しつつ抗原提示を行うウイルスに対する免疫において不可欠な役割を果たします。また、タンパク質抗原を用いたがんワクチン接種による細胞傷害性免疫の誘導にもこの機能が必要です。

歴史

交差提示の概念は、1976年にマイケル・J・ビーバンによって初めて提唱されました。彼は、異なるマイナー組織適合性抗原を持つ細胞を移植されたレシピエントにおいて、その抗原に対するCD8陽性T細胞応答がレシピエント自身の抗原提示細胞によって引き起こされることを観察しました。この現象に基づき、ビーバンは、これらの抗原提示細胞が外来の細胞を貪食し、その抗原をホストのCD8陽性T細胞に交差提示することで、移植組織に対する獲得免疫応答が開始されるという仮説を提唱しました。この現象は後に「クロスプライミング」と命名されました。

ビーバンの初期の研究の後、交差提示のメカニズムについては様々な議論がありましたが、現在では、その後の研究により、当時の実験系の限界や特殊性に起因するものであったと考えられています。

交差提示を行う細胞

最も主要かつ効率的に交差提示を行う細胞は樹状細胞（DC）ですが、マクロファージ、B細胞、類洞内皮細胞なども抗原の交差提示を行う能力を持つことが、生体内外の実験で確認されています。しかし、生体内（in vivo）においては、MHCクラスI分子を介して抗原を効率的に交差提示する中心的な細胞は樹状細胞であると広く認識されています。

樹状細胞には、形質細胞様樹状細胞（pDC）と骨髄系樹状細胞（mDC、または従来型樹状細胞、cDC）という主要なサブタイプが存在します。pDCは血中に存在し、抗原を直接またはアポトーシスを起こした細胞から取り込んで交差提示することができますが、その主な生理的役割は細菌感染に応答したI型インターフェロンの産生です。mDCはさらに遊走性DC、常在性DC、ランゲルハンス細胞、炎症性DCなどに分類されます。これらのmDCはそれぞれ特定の機能や分泌因子を持ちますが、いずれも細胞傷害性CD8陽性T細胞を活性化するために交差提示を行うことが可能です。

交差提示機能、特に抗原の取り込みや処理には多くの細胞内因子が関与しており、周囲の環境シグナルや交差提示細胞自身の活性化状態もその機能に影響を与えます。樹状細胞の十分な活性化は、CD4陽性ヘルパーT細胞からの刺激に依存することが多いです。CD40/CD40Lのような共刺激分子の相互作用や、外来抗原の存在が、樹状細胞の「ライセンシング」（免疫応答誘導能の獲得）、交差提示、そしてナイーブCD8陽性T細胞の活性化を促進します。

交差提示の経路

抗原提示細胞内で交差提示がどのように行われるかについては、いまだ完全には解明されていませんが、主に二つの経路が提唱されています。一つは液胞経路（vacuolar pathway）、もう一つは細胞質経路（cytosolic pathway）です。

液胞経路は、樹状細胞が細胞外抗原をエンドサイトーシスによって細胞内に取り込むことで開始されます。これにより形成されたファゴソーム内で、環境の酸性化やリソソームプロテアーゼなどの酵素の働きにより抗原の分解（プロセシング）が始まります。その後、分解されたペプチドがファゴソーム内部でMHCクラスI分子に結合すると考えられています。この際に利用されるMHCクラスI分子が、小胞体から輸送されてきたものなのか、細胞膜からリサイクルされたものなのかは明確になっていません。ペプチドをロードしたMHCクラスI複合体は細胞表面へと運ばれ、交差提示が完了します。

細胞質経路もまた、エンドサイトーシスによる抗原の取り込みから始まります。しかし、この経路では、取り込まれた抗原タンパク質が未知のメカニズムによってファゴソームから細胞質へと輸送されます。細胞質に移った外来抗原は、プロテアソームによってペプチドへと分解されます。プロセシングされたペプチドは、TAPトランスポーターによって小胞体へ運ばれるか、あるいはMHCクラスI分子へのローディングのためにエンドソームへと送り返されると考えられています。MHCクラスI分子へのペプチドローディングは、小胞体とエンドソームの両方の小胞区画で起こりうると考えられています。小胞体でのローディングには、ペプチドローディング複合体やβ2-ミクログロブリン、ERAP、タパシン、カルレティキュリンなどのタンパク質の助けが必要です。抗原ペプチドがMHCクラスI分子にロードされると、複合体は小胞体、ゴルジ体を経て細胞表面へ輸送され、交差提示が行われます。

これらの経路は抗原提示細胞内で並行して存在しうる可能性があり、プロテアソームや食作用の阻害剤といった環境要因によってどちらの経路が優先されるかなどが影響を受けると考えられています。

免疫応答との関連

交差提示は、多くの病原体や腫瘍に対する免疫防御において重要な役割を担っています。これには、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン・バール・ウイルス（EBV）、サル免疫不全ウイルス（SIV）、パピローマウイルスなどの様々なウイルス、リステリア、サルモネラ、大腸菌、結核菌といった細菌、そして脳腫瘍、膵臓がん、悪性黒色腫、白血病などの腫瘍が含まれます。多くのウイルスは樹状細胞の機能を抑制する能力を持ちますが、ウイルス感染の影響を受けていない交差提示能を持つ樹状細胞は、感染した末梢細胞や腫瘍細胞を取り込み、その抗原を細胞傷害性T細胞へ提示することができます。クロスプライミングは、B細胞によって産生される抗体では対応できない、細胞内の抗原に対する免疫応答を強化する効果があります。また、抗原プロセシングの抑制など、ウイルスが用いる免疫回避戦略を迂回することを可能にします。このため、ヘルペスウイルスのような免疫回避戦略をとるウイルスに対する免疫応答は、交差提示に大きく依存しています。総じて、交差提示は細胞内病原体や腫瘍細胞に対する効果的な獲得免疫応答を誘導・促進する上で不可欠な機能です。

交差提示、特に樹状細胞によるものは、がん免疫療法の分野、特に抗腫瘍ワクチンのメカニズムとも深く関連しています。抗腫瘍ワクチンを接種すると、末梢の皮膚組織などに存在する特定の樹状細胞（遊走性樹状細胞やランゲルハンス細胞など）が抗原を取り込み、活性化されます。活性化された樹状細胞はリンパ節へと移動し、そこでCD4陽性ヘルパーT細胞を活性化すると同時に、CD8陽性T細胞に対してクロスプライミングを行います。これにより腫瘍特異的なCD8陽性T細胞が大量に増殖・活性化され、抗腫瘍免疫応答が増強されます。この強力な細胞性免疫応答は、腫瘍細胞が持つ多くの免疫抑制メカニズムを乗り越える上で重要となります。

免疫寛容との関係

交差提示を行う樹状細胞は、自己免疫疾患の予防に関わる免疫寛容の成立にも大きく関与しています。免疫寛容には、T細胞が成熟する胸腺で行われる中枢性寛容と、末梢組織やリンパ節で行われる末梢性寛容があります。

中枢性免疫寛容の過程において、胸腺に存在する樹状細胞は、アポトーシスを起こした髄質胸腺上皮細胞（mTEC）を取り込みます。mTECは全身の組織特異的抗原を発現しており、胸腺樹状細胞はこれらを貪食して処理し、自己ペプチドをMHCクラスI分子に交差提示します。これにより、自己の組織成分に対して高い親和性を持つ細胞傷害性T細胞が認識され、ネガティブセレクション（細胞死による除去）を受けることが促進されます。組織特異的抗原の提示はmTECによって開始されますが、mTECでのAIREという遺伝子の発現と、胸腺樹状細胞によるmTECの取り込みと交差提示によって強化されます。中枢性寛容における樹状細胞の役割にはまだ不明な点もありますが、胸腺樹状細胞はT細胞のネガティブセレクションにおいてmTECを補完する機能を持っていると考えられています。

末梢性免疫寛容においては、末梢組織に存在する休止状態の樹状細胞が重要な役割を果たします。これらの樹状細胞は、リンパ節において組織特異的な自己抗原を提示することで、自己の組織に対して高い親和性を持つものの、中枢性寛容をすり抜けてしまった細胞傷害性T細胞を制御します。交差提示を行う樹状細胞は、このような自己高親和性CD8陽性T細胞に対して、アネルギー（機能停止状態）、アポトーシス（プログラムされた細胞死）の誘導、あるいは制御性T細胞（Treg）への分化誘導などを行い、自己応答性のT細胞の活性化を抑制します。この機能は、自己免疫疾患の発症を防ぐ上で極めて重要であり、自己特異的な細胞傷害性T細胞の恒常性の維持に深く関わっています。

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