カンプトテシン
カンプトテシン（Camptothecin、CPT）は、中国原生のカンレンボク（学名：Camptotheca acuminata）の樹皮や幹から単離された天然由来の化合物です。化学的には細胞毒性を持つキノリンアルカロイドに分類されます。1966年、抗がん活性を持つ天然物を探索していた研究者M.E.ウォールとM.C.ワニによって発見されました。
予備的な臨床試験では顕著な抗腫瘍活性が認められましたが、水に溶けにくい性質や、強い毒性による副作用といった問題点がありました。これらの欠点を克服し、治療薬としての利点を最大限に引き出すために、カンプトテシンの分子構造に様々な化学修飾を施した多くの誘導体（類縁物質）が創製されました。その結果、トポテカン（topotecan）やイリノテカン（irinotecan）といったカンプトテシン類似物質が臨床使用のために承認され、現在、様々ながん種の化学療法において重要な薬剤として利用されています。
カンプトテシンは、特徴的な平面構造を持つ5つの環が連結した分子です。具体的には、ピロロ[3,4-β]-キノリン骨格を形成するA環、B環、C環と、ピリドン構造のD環、そしてα-ヒドロキシラクトン構造のE環から構成されます。特にE環の20位にはキラル中心があり、天然型カンプトテシンは(S)体立体配置を取ります。この分子全体の平面性が、後述する標的酵素の阻害作用において極めて重要な因子の一つであると考えられています。
カンプトテシンの主要な作用機序は、DNAの複製や転写に関わる重要な酵素であるI型トポイソメラーゼ（トポI）の働きを阻害することです。トポIはDNA鎖を切断し、ねじれを解消した後に再結合させる働きを持ちますが、カンプトテシンはこの酵素がDNAを切断した後に形成されるトポI・DNA共有結合複合体に特異的に結合します。これにより、酵素・DNA・薬剤が一体となった三者複合体（三位複合体）が安定化され、切断されたDNA鎖の再結合が阻害されます。その結果、DNAの損傷が蓄積し、細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）が誘導されることで抗腫瘍効果を発揮します。
カンプトテシンは、主に水素結合を介してトポIとDNAの両方に結合します。特にE環部分は酵素の複数の部位と相互作用し、その結合に大きく寄与しています。E環20位のヒドロキシ基は、酵素のアスパラギン酸533（Asp533）の側鎖と水素結合を形成します。この際、20位の立体配置が(S)体であることが必須であり、(R)体はほとんど活性を示しません。また、E環のラクトン部分は、酵素のアルギニン364（Arg364）のアミノ基と二つの水素結合を形成します。さらに、D環の17位にあるカルボニル基は、切断されていない側のDNA鎖上の+1シトシン塩基と水素結合を形成し、トポI・DNA共有結合複合体を安定化させる役割を果たします。
カンプトテシンは弱酸性の化合物であり、特に中性やアルカリ性条件下ではE環のラクトン環が加水分解によって開環しやすい性質があります。この開環したカルボン酸型は不活性であるため、トポI阻害活性を発揮するためには閉環型のラクトン構造を保つ必要があります。酸性条件下では閉環型が優位になり、多くのがん細胞の微小環境が弱酸性であることは、薬剤の有効性を維持する上で有利に働くと考えられます。
カンプトテシンは細胞膜を受動輸送によって通過します。細胞内への取り込みや蓄積は、その親油性によって促進されます。親油性が高い条件は、E環ラクトン部分の加水分解を防ぎ、分子をより安定化させる傾向があります。また、カンプトテシンは血漿中の主要なタンパク質であるヒト血清アルブミン（HSA）と親和性を示します。特に開環したカルボン酸型がHSAと強く結合することが知られています。HSAとの相互作用は、薬剤の血中安定性や組織分布に影響を与える可能性があります。
カンプトテシンの構造と生物活性との関係（SAR）は詳細に研究されており、様々な位置への置換が活性や物理化学的性質に大きな影響を与えることが分かっています。一般的に、A環（7位）、B環（9位、10位、11位）への置換が活性や代謝安定性、溶解性などの向上をもたらすことが多い一方、C環やD環への置換は多くの場合、活性を低下させます。E環のラクトン環の構造変化も活性に大きな影響を与えますが、例外的にリングサイズを広げたホモカンプトテシンは性能が向上します。
A環・B環の修飾:
7位の修飾: エチル基やクロロメチル基などのアルキル置換は細胞毒性を増加させることが示されています。これは、これらの官能基がトポI存在下でDNAと反応し、腫瘍細胞での活性を高める可能性があるためです。炭素鎖の長さを増やすと親油性が向上し、血清中での安定性も高まります。シラテカンやカレニテカンは7位にアルキルシリル基を持つ誘導体で、高い親油性と安定性を示します。シラテカンはHSAとの結合を減らし、血中安定性や血液脳関門通過能を高めます。また、7位に塩基性窒素を導入すると、分子がより親水性になり、水溶性が向上します（例：CKD-602）。イミノメチル基やオキシイミノメチル基の導入も親油性を高め、薬剤耐性を克服する可能性のある誘導体を生み出しています（例：ST1481）。
9位、10位、11位の修飾: 9位や10位にアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子（臭素、塩素など）といった電子求引性基、あるいは10位や11位にヒドロキシ基を導入すると、高い活性を示す誘導体が得られることがありますが、多くは水への溶解性が低いという問題があります。一方で、10位と11位の両方に同時にメトキシ基を導入すると、不活性化を招きます。
6員環構造の類似物質:
10位と11位の間、あるいは7位と9位の間に新たな環構造を形成させることで、高い活性や水溶性を持つ誘導体が得られています。例えば、10位と11位にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を導入すると、水溶性が向上し、効果が増強されます。メチレンジオキシ置換体は、エチレンジオキシ置換体よりも一般的に強力ですが、これはエチレンジオキシ置換体と酵素との間の望ましくない立体的相互作用が原因と考えられています。これらの誘導体の水溶性をさらに高めるためには、7位に水溶性の置換基を導入することが有効です（例：ルートテカン）。
7位と9位の間に環構造を持つ誘導体も開発されています。これらの6員環カンプトテシンは、11位に電子求引性基、10位にメチル基やアミノ基を持つ場合に最も活性が高くなる傾向があります。エキサテカンは7位と9位の間で6員環を形成し、10位にメチル基、11位にフッ素原子を持つ例であり、トポテカンよりも水溶性が高く、より強力な誘導体とされています。
C環・D環の修飾: C環とD環は、カンプトテシンの抗腫瘍活性に不可欠な部分であり、これらの環に置換を導入すると、一般的に元のカンプトテシンと比較して効果が低下します。
E環の修飾: E環の構造変化は、カンプトテシンの活性を失わせることが多いですが、例外もあります。E環20位のヒドロキシ基を塩素、フッ素、臭素などのハロゲン原子に置換することは、これらの原子の分極率が酵素複合体の安定化に十分であるため、有効な修飾となり得ます。
また、E環のヒドロキシ基とラクトン酸素の間にメチレン基（CH2）を挿入することで、7員環のβ-ヒドロキシラクトン構造を持つホモカンプトテシン（homocamptothecin, hCPT）が得られます。ホモカンプトテシンは、カルボキシ基の誘電効果が低減され、遊離のヒドロキシ基がトポIとの相互作用に適した状態となり、共有結合複合体をより安定化させることが示されています。さらに、ホモカンプトテシンのE環は開環速度が遅く、その開裂反応は不可逆的であるという特徴を持ちます。タンパク質結合の減少や赤血球への親和性増加により、ヒト血漿中での安定性がカンプトテシンよりも向上します。
カンプトテシンの発見以来、その基本骨格を基盤とした多くの誘導体が合成され、薬剤として開発が進められています。
予備的な臨床試験では顕著な抗腫瘍活性が認められましたが、水に溶けにくい性質や、強い毒性による副作用といった問題点がありました。これらの欠点を克服し、治療薬としての利点を最大限に引き出すために、カンプトテシンの分子構造に様々な化学修飾を施した多くの誘導体（類縁物質）が創製されました。その結果、トポテカン（topotecan）やイリノテカン（irinotecan）といったカンプトテシン類似物質が臨床使用のために承認され、現在、様々ながん種の化学療法において重要な薬剤として利用されています。
構造
カンプトテシンは、特徴的な平面構造を持つ5つの環が連結した分子です。具体的には、ピロロ[3,4-β]-キノリン骨格を形成するA環、B環、C環と、ピリドン構造のD環、そしてα-ヒドロキシラクトン構造のE環から構成されます。特にE環の20位にはキラル中心があり、天然型カンプトテシンは(S)体立体配置を取ります。この分子全体の平面性が、後述する標的酵素の阻害作用において極めて重要な因子の一つであると考えられています。
作用機序
カンプトテシンの主要な作用機序は、DNAの複製や転写に関わる重要な酵素であるI型トポイソメラーゼ（トポI）の働きを阻害することです。トポIはDNA鎖を切断し、ねじれを解消した後に再結合させる働きを持ちますが、カンプトテシンはこの酵素がDNAを切断した後に形成されるトポI・DNA共有結合複合体に特異的に結合します。これにより、酵素・DNA・薬剤が一体となった三者複合体（三位複合体）が安定化され、切断されたDNA鎖の再結合が阻害されます。その結果、DNAの損傷が蓄積し、細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）が誘導されることで抗腫瘍効果を発揮します。
カンプトテシンは、主に水素結合を介してトポIとDNAの両方に結合します。特にE環部分は酵素の複数の部位と相互作用し、その結合に大きく寄与しています。E環20位のヒドロキシ基は、酵素のアスパラギン酸533（Asp533）の側鎖と水素結合を形成します。この際、20位の立体配置が(S)体であることが必須であり、(R)体はほとんど活性を示しません。また、E環のラクトン部分は、酵素のアルギニン364（Arg364）のアミノ基と二つの水素結合を形成します。さらに、D環の17位にあるカルボニル基は、切断されていない側のDNA鎖上の+1シトシン塩基と水素結合を形成し、トポI・DNA共有結合複合体を安定化させる役割を果たします。
物理・化学的性質
カンプトテシンは弱酸性の化合物であり、特に中性やアルカリ性条件下ではE環のラクトン環が加水分解によって開環しやすい性質があります。この開環したカルボン酸型は不活性であるため、トポI阻害活性を発揮するためには閉環型のラクトン構造を保つ必要があります。酸性条件下では閉環型が優位になり、多くのがん細胞の微小環境が弱酸性であることは、薬剤の有効性を維持する上で有利に働くと考えられます。
カンプトテシンは細胞膜を受動輸送によって通過します。細胞内への取り込みや蓄積は、その親油性によって促進されます。親油性が高い条件は、E環ラクトン部分の加水分解を防ぎ、分子をより安定化させる傾向があります。また、カンプトテシンは血漿中の主要なタンパク質であるヒト血清アルブミン（HSA）と親和性を示します。特に開環したカルボン酸型がHSAと強く結合することが知られています。HSAとの相互作用は、薬剤の血中安定性や組織分布に影響を与える可能性があります。
構造と活性との関係（SAR）
カンプトテシンの構造と生物活性との関係（SAR）は詳細に研究されており、様々な位置への置換が活性や物理化学的性質に大きな影響を与えることが分かっています。一般的に、A環（7位）、B環（9位、10位、11位）への置換が活性や代謝安定性、溶解性などの向上をもたらすことが多い一方、C環やD環への置換は多くの場合、活性を低下させます。E環のラクトン環の構造変化も活性に大きな影響を与えますが、例外的にリングサイズを広げたホモカンプトテシンは性能が向上します。
A環・B環の修飾:
7位の修飾: エチル基やクロロメチル基などのアルキル置換は細胞毒性を増加させることが示されています。これは、これらの官能基がトポI存在下でDNAと反応し、腫瘍細胞での活性を高める可能性があるためです。炭素鎖の長さを増やすと親油性が向上し、血清中での安定性も高まります。シラテカンやカレニテカンは7位にアルキルシリル基を持つ誘導体で、高い親油性と安定性を示します。シラテカンはHSAとの結合を減らし、血中安定性や血液脳関門通過能を高めます。また、7位に塩基性窒素を導入すると、分子がより親水性になり、水溶性が向上します（例：CKD-602）。イミノメチル基やオキシイミノメチル基の導入も親油性を高め、薬剤耐性を克服する可能性のある誘導体を生み出しています（例：ST1481）。
9位、10位、11位の修飾: 9位や10位にアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子（臭素、塩素など）といった電子求引性基、あるいは10位や11位にヒドロキシ基を導入すると、高い活性を示す誘導体が得られることがありますが、多くは水への溶解性が低いという問題があります。一方で、10位と11位の両方に同時にメトキシ基を導入すると、不活性化を招きます。
6員環構造の類似物質:
10位と11位の間、あるいは7位と9位の間に新たな環構造を形成させることで、高い活性や水溶性を持つ誘導体が得られています。例えば、10位と11位にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を導入すると、水溶性が向上し、効果が増強されます。メチレンジオキシ置換体は、エチレンジオキシ置換体よりも一般的に強力ですが、これはエチレンジオキシ置換体と酵素との間の望ましくない立体的相互作用が原因と考えられています。これらの誘導体の水溶性をさらに高めるためには、7位に水溶性の置換基を導入することが有効です（例：ルートテカン）。
7位と9位の間に環構造を持つ誘導体も開発されています。これらの6員環カンプトテシンは、11位に電子求引性基、10位にメチル基やアミノ基を持つ場合に最も活性が高くなる傾向があります。エキサテカンは7位と9位の間で6員環を形成し、10位にメチル基、11位にフッ素原子を持つ例であり、トポテカンよりも水溶性が高く、より強力な誘導体とされています。
C環・D環の修飾: C環とD環は、カンプトテシンの抗腫瘍活性に不可欠な部分であり、これらの環に置換を導入すると、一般的に元のカンプトテシンと比較して効果が低下します。
E環の修飾: E環の構造変化は、カンプトテシンの活性を失わせることが多いですが、例外もあります。E環20位のヒドロキシ基を塩素、フッ素、臭素などのハロゲン原子に置換することは、これらの原子の分極率が酵素複合体の安定化に十分であるため、有効な修飾となり得ます。
また、E環のヒドロキシ基とラクトン酸素の間にメチレン基（CH2）を挿入することで、7員環のβ-ヒドロキシラクトン構造を持つホモカンプトテシン（homocamptothecin, hCPT）が得られます。ホモカンプトテシンは、カルボキシ基の誘電効果が低減され、遊離のヒドロキシ基がトポIとの相互作用に適した状態となり、共有結合複合体をより安定化させることが示されています。さらに、ホモカンプトテシンのE環は開環速度が遅く、その開裂反応は不可逆的であるという特徴を持ちます。タンパク質結合の減少や赤血球への親和性増加により、ヒト血漿中での安定性がカンプトテシンよりも向上します。
カンプトテシンの発見以来、その基本骨格を基盤とした多くの誘導体が合成され、薬剤として開発が進められています。
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