ヒトヘルペスウイルス6
ヒトヘルペスウイルス6（Human herpesvirus 6; HHV-6）は、ヒトに感染する9種類のヘルペスウイルスのうち、Human betaherpesvirus 6A（HHV-6A）とHuman betaherpesvirus 6B（HHV-6B）という2種類のウイルスの総称です。これらはウイルス学的には、ベータヘルペスウイルス亜科のロゼオロウイルス属に分類されます。同属には、HHV-7も含まれています。
1986年、ロバート・ギャロ率いる研究グループは、エイズや白血病の患者から採取した末梢血単核球の培養中に、細胞核や細胞内に封入体を持つ、大きく光学的に屈折する細胞を発見しました。電子顕微鏡による観察で、この細胞に感染している新たなウイルスが見つかり、当初はHuman B-Lymphotrophic Virus（HBLV）と名付けられました。その後の研究から、このウイルスはヒトヘルペスウイルスの一種であることが明らかになり、HHV-6と改称されました。
間もなく、HHV-6には非常によく似ているものの区別が可能な2つの亜型、6Aと6Bが存在することが確認されました。HHV-6Aは成人に多く見られ、より神経系への感染傾向が強い一方、HHV-6Bは乳幼児が発症する突発性発疹の主な原因として検出されることが多いです。これら二つの亜型は、ゲノムの塩基配列が約95%一致しています。両者は2012年に、正式に独立した種として認められました。
HHV-6のウイルス粒子は、直径がおよそ200ナノメートルです。構造的には、外側からエンベロープ、テグメント、カプシドという層で構成されています。最も外側のエンベロープは、ウイルス由来の糖タンパク質を含む宿主細胞由来の脂質二重膜です。内部のカプシドは正二十面体の形状をしており、その中に直鎖状の二本鎖DNAゲノムを内包しています。
HHV-6のゲノムは、両端に約8〜10キロ塩基対の繰り返し配列（直列反復配列）があり、その間に約143〜145キロ塩基対のユニークセグメントが存在します。両端の直列反復配列はDRLとDRRと呼ばれ、ヘルペスウイルスに共通するゲノムの切断・パッケージ化に必要なシグナル配列（pac-1、pac-2）を含んでいます。さらに、この領域にはヒトのテロメアと同じTTAGGGの繰り返し配列が15回から180回含まれています。
ユニークセグメントには、ベータヘルペスウイルス科に共通の遺伝子ブロック（U2〜U19）や、ヘルペスウイルス目に特徴的な7つのコア遺伝子ブロック（U27〜U37など）が存在し、これらはウイルスのゲノム複製やパッケージ化に関わる重要な遺伝子をコードしています。ゲノム上の複製起点（oriLyt）は、DNA複製の開始点となります。
HHV-6ウイルス粒子がヒト細胞に侵入する際、宿主側の細胞表面にあるCD46という分子を主要な受容体として利用します。CD46分子は複数のタイプ（アイソフォーム）が存在しますが、その全てがHHV-6Aと結合可能です。ウイルス側は、gH/gL/gQ1/gQ2と呼ばれる複合体を形成する糖タンパク質を介してCD46に結合します。主な感染源は唾液腺と考えられており、ウイルス粒子が唾液中に排出されることで感染が広がります。T細胞は特にHHV-6に感染しやすい細胞の一つです。
中枢神経系への侵入は、嗅覚組織が主な経路と考えられています。これは、150以上の献体を用いた分析で嗅覚組織にウイルスが多く見つかったことや、単純ヘルペスウイルスでの知見とも一致します。特に、嗅神経鞘細胞がウイルス侵入に重要な役割を担うと示唆されています。
細胞に侵入したHHV-6は、二通りの感染様式をとります。
活動性感染では、直鎖状のウイルスゲノムが細胞内で環状化することから始まります。この環状化は、ヘルペスウイルスに共通する特徴の一つです。続いて「immediate early」と呼ばれる初期の遺伝子が発現し、これが他のウイルス遺伝子の発現を促進する転写活性化因子として機能すると考えられています。次に「early」遺伝子が発現し、ウイルス由来のDNAポリメラーゼを活性化させます。これにより、ローリングサークル型と呼ばれる方式でDNA複製が行われ、ゲノムが長く直列に連結したコンカテマーが形成されます。このコンカテマーは、pac-1とpac-2領域の間で正確に切断され、個々のウイルス粒子にパッケージ化されます。
一方、全ての感染細胞で活動性複製が始まるわけではありません。ベータヘルペスウイルスは一般的に潜伏感染を行いますが、HHV-6の特異な点は、環状のエピソームとして潜伏するのではなく、ヒト染色体のサブテロメア領域にウイルスゲノムが組み込まれることで潜伏すると考えられている点です。これは、HHV-6ゲノム両端の繰り返し配列にヒトのテロメア配列が含まれていることによって可能になっています。ウイルスゲノムは、特に9番、17番、18番、19番、22番などの染色体に組み込まれることが多いです。全世界で約7000万人もの人々が、このように染色体内にHHV-6ゲノムを保持していると推定されています。
この非活動的な潜伏期間中にも、特定のウイルス遺伝子（例: U94タンパク質をコードする遺伝子）が発現しており、これらはウイルスゲノムの維持や、宿主細胞が破壊されるのを防ぐ役割を果たしていると考えられています。U94タンパク質は、細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）を抑制し、ウイルスゲノムのテロメアへの組み込みを助ける可能性が示唆されています。染色体に格納されたウイルスは、何らかのきっかけで断続的に再活性化することがあります。
潜伏状態にあるHHV-6が再活性化する具体的な引き金はまだ完全には解明されていません。しかし、肉体的・精神的なストレス、組織の傷害、ホルモンバランスの変化などが関与する可能性が示唆されています。実験的には、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を用いることで再活性化が誘発できるという報告もあります。再活性化が起こると、ウイルスは活動性感染の様式に戻り、ローリングサークル型複製によって再びコンカテマーが形成されます。
多くのヒトは、乳幼児期、早い場合は生後1ヶ月以内にHHV-6に初めて感染します。米国では、HHV-6の初感染は発熱で小児救急外来を受診するケースの約20%に関連しており、さらに脳炎、リンパ節の腫れ、心筋炎、骨髄抑制といったより重篤な症状の原因ともなり得ます。ウイルス保有率は年齢とともに増加傾向にありますが、これは乳児を感染から守っていた母親由来の抗体が時間とともに減少するためと考えられています。
ただし、年齢と血清抗体陽性率の関係については、研究によって結果にばらつきが見られます。初感染後、ウイルスは主に唾液腺や造血幹細胞などに終生にわたり潜伏します。
HHV-6は世界中に広く分布しており、特に乳幼児期における感染率が高いことが示されています。例えば、米国、英国、日本、台湾では、生後13ヶ月時点での感染率が64%から83%と高率です。成人における血清陽性率も、タンザニア、マレーシア、タイ、ブラジルなどの様々な集団で39%から80%と報告されています。地域内の感染率に民族や性別による大きな差は見られません。HHV-6Bは世界中のほとんどの集団に広く存在しますが、HHV-6Aは日本、北米、ヨーロッパでは比較的少ない傾向があります。
ウイルス粒子の主要な感染経路は、唾液を介した伝播と考えられています。HHV-6BとHHV-7はともに唾液から検出されますが、HHV-6の検出頻度は研究によって大きく異なり、3%から90%と幅があります。ウイルスは唾液腺に感染して潜伏し、時折再活性化して唾液中に放出されることで他の宿主へと拡がります。
また、ウイルスゲノムが染色体に組み込まれている保有者からは、垂直感染（親から子へ）も起こり得ます。米国では出生の約1%でこの垂直感染が起きていると推定されています。染色体組み込みHHV-6は個体のほぼ全ての細胞に存在するため、検出が比較的容易です。
HHV-6Bの初感染は、高熱に続いて全身に発疹が現れる突発性発疹の主要な原因として知られています。しかし、発疹はHHV-6感染に必ずしも特徴的な症状ではなく、感染した子供の10%から20%程度にしか見られないとする報告もあります。一方で、40℃を超える高熱はHHV-6感染でしばしば観察される特徴的な症状です。その他、倦怠感、不機嫌、鼓膜の炎症なども見られます。
HHV-6感染、特にHHV-6Bによる突発性発疹を疑うことは、診断上重要です。発熱後に発疹が現れると、抗生物質が処方されていた場合に、その副作用による薬疹と誤解されやすいことがあるためです。HHV-6Bは突発性発疹だけでなく、肝炎、熱性けいれん、脳炎といった他の病気とも関連することが知られています。
多くの人は子供のうちに感染しますが、成人が初めてHHV-6に感染するケースは稀です。しかし、成人での初感染は、より重篤な症状を引き起こす傾向があります。
潜伏しているHHV-6は、時折再活性化します。健康な成人でも、米国の調査では20%から25%の割合で血液中にウイルスDNAが検出されることがあります。免疫機能が正常な状態であれば、再活性化しても多くは無症状で終わります。
しかし、免疫抑制状態にある患者では、HHV-6の再活性化が深刻な合併症を引き起こす可能性があります。臓器移植を受けた患者では、再活性化により移植片の拒絶につながることもあります。また、HIV/AIDS患者のように免疫が著しく低下した状態では、HHV-6の再活性化が全身性感染を引き起こし、末梢臓器の機能障害から死に至る場合もあります。
HHV-6Aは、HHV-6Bと比較して病原性が高く、神経組織への親和性（神経向性）が強いことが知られており、中枢神経系の病気との関連が指摘されています。
HHV-6は、多発性硬化症患者での報告があるほか、慢性疲労症候群、線維筋痛症、エイズ、視神経炎、がん、側頭葉てんかん、うつ病など、様々な疾患の進行や発症に関わる共役因子（共同で作用する因子）としても研究されています。
現在、HHV-6感染症に対する特異的に承認された治療薬はありません。しかし、サイトメガロウイルス（CMV）感染症の治療に用いられる薬剤、例えばバルガンシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ホスカルネットなどがHHV-6に対しても効果を示すことが報告されています。これらの薬剤は、ウイルスのDNA複製に必要な酵素であるDNAポリメラーゼの働きを阻害することを目的として使用されます。具体的には、デオキシヌクレオシド三リン酸と競合したり、直接ウイルスDNAポリメラーゼを不活化したりすることで、ウイルスの増殖を抑制します。
臓器移植後にHHV-6の再活性化が起きた場合の治療は、移植医療が免疫抑制剤の使用を前提としているため、困難を伴う場合があります。免疫抑制下では、抗ウイルス薬の効果が限定されたり、副作用が出やすくなったりする可能性があるためです。
歴史
1986年、ロバート・ギャロ率いる研究グループは、エイズや白血病の患者から採取した末梢血単核球の培養中に、細胞核や細胞内に封入体を持つ、大きく光学的に屈折する細胞を発見しました。電子顕微鏡による観察で、この細胞に感染している新たなウイルスが見つかり、当初はHuman B-Lymphotrophic Virus（HBLV）と名付けられました。その後の研究から、このウイルスはヒトヘルペスウイルスの一種であることが明らかになり、HHV-6と改称されました。
間もなく、HHV-6には非常によく似ているものの区別が可能な2つの亜型、6Aと6Bが存在することが確認されました。HHV-6Aは成人に多く見られ、より神経系への感染傾向が強い一方、HHV-6Bは乳幼児が発症する突発性発疹の主な原因として検出されることが多いです。これら二つの亜型は、ゲノムの塩基配列が約95%一致しています。両者は2012年に、正式に独立した種として認められました。
ウイルスの構造とゲノム
HHV-6のウイルス粒子は、直径がおよそ200ナノメートルです。構造的には、外側からエンベロープ、テグメント、カプシドという層で構成されています。最も外側のエンベロープは、ウイルス由来の糖タンパク質を含む宿主細胞由来の脂質二重膜です。内部のカプシドは正二十面体の形状をしており、その中に直鎖状の二本鎖DNAゲノムを内包しています。
HHV-6のゲノムは、両端に約8〜10キロ塩基対の繰り返し配列（直列反復配列）があり、その間に約143〜145キロ塩基対のユニークセグメントが存在します。両端の直列反復配列はDRLとDRRと呼ばれ、ヘルペスウイルスに共通するゲノムの切断・パッケージ化に必要なシグナル配列（pac-1、pac-2）を含んでいます。さらに、この領域にはヒトのテロメアと同じTTAGGGの繰り返し配列が15回から180回含まれています。
ユニークセグメントには、ベータヘルペスウイルス科に共通の遺伝子ブロック（U2〜U19）や、ヘルペスウイルス目に特徴的な7つのコア遺伝子ブロック（U27〜U37など）が存在し、これらはウイルスのゲノム複製やパッケージ化に関わる重要な遺伝子をコードしています。ゲノム上の複製起点（oriLyt）は、DNA複製の開始点となります。
細胞への侵入と感染様式
HHV-6ウイルス粒子がヒト細胞に侵入する際、宿主側の細胞表面にあるCD46という分子を主要な受容体として利用します。CD46分子は複数のタイプ（アイソフォーム）が存在しますが、その全てがHHV-6Aと結合可能です。ウイルス側は、gH/gL/gQ1/gQ2と呼ばれる複合体を形成する糖タンパク質を介してCD46に結合します。主な感染源は唾液腺と考えられており、ウイルス粒子が唾液中に排出されることで感染が広がります。T細胞は特にHHV-6に感染しやすい細胞の一つです。
中枢神経系への侵入は、嗅覚組織が主な経路と考えられています。これは、150以上の献体を用いた分析で嗅覚組織にウイルスが多く見つかったことや、単純ヘルペスウイルスでの知見とも一致します。特に、嗅神経鞘細胞がウイルス侵入に重要な役割を担うと示唆されています。
細胞に侵入したHHV-6は、二通りの感染様式をとります。
活動性感染
活動性感染では、直鎖状のウイルスゲノムが細胞内で環状化することから始まります。この環状化は、ヘルペスウイルスに共通する特徴の一つです。続いて「immediate early」と呼ばれる初期の遺伝子が発現し、これが他のウイルス遺伝子の発現を促進する転写活性化因子として機能すると考えられています。次に「early」遺伝子が発現し、ウイルス由来のDNAポリメラーゼを活性化させます。これにより、ローリングサークル型と呼ばれる方式でDNA複製が行われ、ゲノムが長く直列に連結したコンカテマーが形成されます。このコンカテマーは、pac-1とpac-2領域の間で正確に切断され、個々のウイルス粒子にパッケージ化されます。
非活動性感染（潜伏感染）
一方、全ての感染細胞で活動性複製が始まるわけではありません。ベータヘルペスウイルスは一般的に潜伏感染を行いますが、HHV-6の特異な点は、環状のエピソームとして潜伏するのではなく、ヒト染色体のサブテロメア領域にウイルスゲノムが組み込まれることで潜伏すると考えられている点です。これは、HHV-6ゲノム両端の繰り返し配列にヒトのテロメア配列が含まれていることによって可能になっています。ウイルスゲノムは、特に9番、17番、18番、19番、22番などの染色体に組み込まれることが多いです。全世界で約7000万人もの人々が、このように染色体内にHHV-6ゲノムを保持していると推定されています。
この非活動的な潜伏期間中にも、特定のウイルス遺伝子（例: U94タンパク質をコードする遺伝子）が発現しており、これらはウイルスゲノムの維持や、宿主細胞が破壊されるのを防ぐ役割を果たしていると考えられています。U94タンパク質は、細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）を抑制し、ウイルスゲノムのテロメアへの組み込みを助ける可能性が示唆されています。染色体に格納されたウイルスは、何らかのきっかけで断続的に再活性化することがあります。
再活性化
潜伏状態にあるHHV-6が再活性化する具体的な引き金はまだ完全には解明されていません。しかし、肉体的・精神的なストレス、組織の傷害、ホルモンバランスの変化などが関与する可能性が示唆されています。実験的には、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を用いることで再活性化が誘発できるという報告もあります。再活性化が起こると、ウイルスは活動性感染の様式に戻り、ローリングサークル型複製によって再びコンカテマーが形成されます。
疫学
感染と保有率
多くのヒトは、乳幼児期、早い場合は生後1ヶ月以内にHHV-6に初めて感染します。米国では、HHV-6の初感染は発熱で小児救急外来を受診するケースの約20%に関連しており、さらに脳炎、リンパ節の腫れ、心筋炎、骨髄抑制といったより重篤な症状の原因ともなり得ます。ウイルス保有率は年齢とともに増加傾向にありますが、これは乳児を感染から守っていた母親由来の抗体が時間とともに減少するためと考えられています。
ただし、年齢と血清抗体陽性率の関係については、研究によって結果にばらつきが見られます。初感染後、ウイルスは主に唾液腺や造血幹細胞などに終生にわたり潜伏します。
地理的な分布と感染経路
HHV-6は世界中に広く分布しており、特に乳幼児期における感染率が高いことが示されています。例えば、米国、英国、日本、台湾では、生後13ヶ月時点での感染率が64%から83%と高率です。成人における血清陽性率も、タンザニア、マレーシア、タイ、ブラジルなどの様々な集団で39%から80%と報告されています。地域内の感染率に民族や性別による大きな差は見られません。HHV-6Bは世界中のほとんどの集団に広く存在しますが、HHV-6Aは日本、北米、ヨーロッパでは比較的少ない傾向があります。
ウイルス粒子の主要な感染経路は、唾液を介した伝播と考えられています。HHV-6BとHHV-7はともに唾液から検出されますが、HHV-6の検出頻度は研究によって大きく異なり、3%から90%と幅があります。ウイルスは唾液腺に感染して潜伏し、時折再活性化して唾液中に放出されることで他の宿主へと拡がります。
また、ウイルスゲノムが染色体に組み込まれている保有者からは、垂直感染（親から子へ）も起こり得ます。米国では出生の約1%でこの垂直感染が起きていると推定されています。染色体組み込みHHV-6は個体のほぼ全ての細胞に存在するため、検出が比較的容易です。
臨床的な意義
HHV-6Bの初感染は、高熱に続いて全身に発疹が現れる突発性発疹の主要な原因として知られています。しかし、発疹はHHV-6感染に必ずしも特徴的な症状ではなく、感染した子供の10%から20%程度にしか見られないとする報告もあります。一方で、40℃を超える高熱はHHV-6感染でしばしば観察される特徴的な症状です。その他、倦怠感、不機嫌、鼓膜の炎症なども見られます。
HHV-6感染、特にHHV-6Bによる突発性発疹を疑うことは、診断上重要です。発熱後に発疹が現れると、抗生物質が処方されていた場合に、その副作用による薬疹と誤解されやすいことがあるためです。HHV-6Bは突発性発疹だけでなく、肝炎、熱性けいれん、脳炎といった他の病気とも関連することが知られています。
多くの人は子供のうちに感染しますが、成人が初めてHHV-6に感染するケースは稀です。しかし、成人での初感染は、より重篤な症状を引き起こす傾向があります。
潜伏しているHHV-6は、時折再活性化します。健康な成人でも、米国の調査では20%から25%の割合で血液中にウイルスDNAが検出されることがあります。免疫機能が正常な状態であれば、再活性化しても多くは無症状で終わります。
しかし、免疫抑制状態にある患者では、HHV-6の再活性化が深刻な合併症を引き起こす可能性があります。臓器移植を受けた患者では、再活性化により移植片の拒絶につながることもあります。また、HIV/AIDS患者のように免疫が著しく低下した状態では、HHV-6の再活性化が全身性感染を引き起こし、末梢臓器の機能障害から死に至る場合もあります。
HHV-6Aは、HHV-6Bと比較して病原性が高く、神経組織への親和性（神経向性）が強いことが知られており、中枢神経系の病気との関連が指摘されています。
HHV-6は、多発性硬化症患者での報告があるほか、慢性疲労症候群、線維筋痛症、エイズ、視神経炎、がん、側頭葉てんかん、うつ病など、様々な疾患の進行や発症に関わる共役因子（共同で作用する因子）としても研究されています。
治療
現在、HHV-6感染症に対する特異的に承認された治療薬はありません。しかし、サイトメガロウイルス（CMV）感染症の治療に用いられる薬剤、例えばバルガンシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ホスカルネットなどがHHV-6に対しても効果を示すことが報告されています。これらの薬剤は、ウイルスのDNA複製に必要な酵素であるDNAポリメラーゼの働きを阻害することを目的として使用されます。具体的には、デオキシヌクレオシド三リン酸と競合したり、直接ウイルスDNAポリメラーゼを不活化したりすることで、ウイルスの増殖を抑制します。
臓器移植後にHHV-6の再活性化が起きた場合の治療は、移植医療が免疫抑制剤の使用を前提としているため、困難を伴う場合があります。免疫抑制下では、抗ウイルス薬の効果が限定されたり、副作用が出やすくなったりする可能性があるためです。
もう一度検索
【記事の利用について】
タイトルと記事文章は、記事のあるページにリンクを張っていただければ、無料で利用できます。
※画像は、利用できませんのでご注意ください。
【リンクついて】
リンクフリーです。