ユビキチン様タンパク質

ユビキチン様タンパク質（UBL）

ユビキチン様タンパク質（Ubiquitin-Like Protein, 略称: UBL）は、細胞内で他のタンパク質の翻訳後修飾に関わる一群の低分子量タンパク質ファミリーです。多くの場合、これらの修飾は標的タンパク質の機能や細胞内での運命を調節する重要な役割を担います。このファミリー名は、最初に発見され、最も広く研究されているメンバーであるユビキチン（Ub）に由来しています。ユビキチンは、他のタンパク質への共有結合を介して、主にタンパク質分解を制御する役割が知られています。ユビキチンの発見以降、その進化的な類縁関係を持つ様々なUBLが同定されており、これらもユビキチンと同様の化学反応を利用して、細胞内の並行的な調節プロセスに関与しています。UBLは、オートファジー（細胞内成分の分解・リサイクル）、タンパク質輸送、炎症や免疫応答、遺伝子の転写、DNA修復、RNAスプライシング、細胞の分化など、非常に多岐にわたる細胞機能に関わっています。

発見の歴史

ユビキチンは1970年代に初めて見出され、当初は普遍的に存在する免疫関連ポリペプチドとして認識されました。その後、ユビキチンと似たアミノ酸配列を持つタンパク質が複数報告されますが、これらがタンパク質の共有結合修飾という共通の性質を持つことが初めて示されたのは、1987年に発見されたISG15でした。1990年代半ばにはこの分野における画期的な発見が相次ぎ、1996年にはSUMO（small ubiquitin-like modifier）がほぼ同時に複数の研究者によって発見されました。続いて1997年にはNEDD8、1998年にはATG12といった主要なUBLが同定されます。その後の体系的な研究により、真核生物のゲノム中には、ユビキチンやUBLをコードする遺伝子が10,000種類以上も存在することが明らかになっています。

構造と分類

UBLファミリーに属するタンパク質は、一般的に分子量が小さく、酵素活性は持ちません。代表的なユビキチンは約76アミノ酸から構成され、中心に5本の逆平行βシートがあり、これを5本のαヘリックスが取り囲むような立体構造、いわゆる「β-grasp」フォールドをとります。このβ-graspフォールドは、真核生物だけでなく原核生物にも広く存在する他のタンパク質にも見られます。ユビキチンとユビキチン様タンパク質は、まとめて「ユビキトン」と呼ばれることもあります。

UBLは、他の分子と共有結合を形成する能力に基づいて、大きく二つのグループに分けられます。

共有結合型UBL（タイプI）: 他の分子に共有結合で付加されるタイプのUBLです。C末端に特徴的な2つのグリシン残基（-GG）を持つ配列モチーフがあり、このモチーフを介して標的分子への結合が起こります。通常、不活性な前駆体として合成され、C末端がタンパク質分解によって切断されて活性型のグリシン残基が露出することで機能可能になります。ほとんどのタイプI UBLはタンパク質と結合しますが、例外としてATG8はリン脂質であるホスファチジルエタノールアミンと結合することが知られています。
非共有結合型UBL（タイプII）: 他の分子と共有結合を形成しないUBLです。より大きなポリペプチド鎖の一部として、他のドメインと融合した状態で存在することが多いです。タンパク質分解によってUBLドメインが切り出されて機能する場合や、他のタンパク質との相互作用を媒介するドメインとして機能する場合があります。このような、より大きなタンパク質に含まれるUBL様ドメインは、UBXドメインとしても知られています。

生物種間の分布

ユビキチンは、その名の通り真核生物に普遍的に存在し、かつては細菌や古細菌には見られないと考えられていました。しかし、近年になって古細菌においてユビキチン類似のタンパク質やシステムが存在する例が報告されています。UBL全体としては真核生物で広く分布していますが、その存在や多様性は生物の系統によって異なります。例えば、免疫系の調節に関わるISG15は、下等真核生物には存在しません。SUMOファミリーも系統による多様化が見られ、酵母には1つしかないメンバーが、脊椎動物には少なくとも4つ存在し、中には機能的な重複が見られます。植物モデル生物のシロイヌナズナでは、少なくとも8つのSUMOファミリーメンバーがゲノムにコードされています。

ヒト: ヒトゲノムにはユビキチン自身の他に、少なくとも8つの主要なUBLファミリーがコードされています。他のタンパク質に共有結合するタイプIのUBLとしては、SUMO、NEDD8、ATG8、ATG12、URM1、UFM1、FAT10、ISG15などがあります。また、FAU遺伝子に融合してコードされるFUBIは、切断により遊離C末端グリシンを生じますが、共有結合修飾を行うかどうかは実験的に確認されていません。
植物: 植物ゲノムには、ユビキチンの他にSUMO、RUB（NEDD8のホモログ）、ATG8、ATG12、MUB、UFM1、HUB1という7つのUBLファミリーが存在し、さらに多数のタイプII UBLがあります。ユビキチンやSUMO、ATG8、MUBファミリーは、植物のUBL遺伝子の約9割を占めると推定されています。一部のUBLファミリーと関連する調節タンパク質は、植物において全ゲノム重複やその他の遺伝子重複の結果として劇的に拡大しています。
* 原核生物: 原核生物におけるタンパク質とUBLの進化的な関係性は、真核生物に比べて限定的です。放線菌の一部には、プロテアソームによる分解のためにタンパク質を標識する機能を持つPup（prokaryotic ubiquitin-like protein）が存在し、機能的にユビキチンに似ていますが、構造的には天然変性タンパク質であり、ユビキチンとの進化的関係は明らかではありません。一部のグラム陰性菌には同様のUBactと呼ばれるタンパク質も見つかっています。一方、テルムス属細菌のTtuBは、真核生物UBLと同じβ-graspフォールドを持ち、硫黄キャリアとタンパク質修飾という二重の機能を持つことが報告されています。古細菌には、SAMP（small archaeal modifier protein）と呼ばれるβ-graspフォールドタンパク質があり、タンパク質分解においてユビキチンに似た働きをすることが示唆されています。特に、2011年に同定された未培養古細菌では、真核生物のユビキチン経路に相当する完全な遺伝子セットが見つかっており、少なくとも3つの古細菌系統に同様のシステムが存在すると考えられています。また、一部の病原性細菌は、宿主細胞のUBL経路を模倣するタンパク質を進化させ、宿主のシグナル伝達に干渉します。

調節機構

真核生物における共有結合型UBLの付加（ユビキチン化など）の調節は非常に精巧ですが、一般的には各UBLファミリーごとに類似した、かつ特異的なプロセスによって行われます。この調節機構はユビキチン化で最もよく研究されています。ユビキチン化は、ユビキチン活性化酵素（E1）、ユビキチン結合酵素（E2）、ユビキチンリガーゼ（E3）という3段階の酵素反応カスケードによって厳密に制御されています。この過程で、ユビキチンのC末端と標的タンパク質のリジン残基などの間に共有結合が形成されます。多くのUBLファミリーにも、それぞれに特異的なE1、E2、E3酵素が存在し、同様の3段階プロセスで標的タンパク質に結合します。一方、タンパク質からUBLを除去する過程は脱ユビキチン化と呼ばれ、脱ユビキチン化酵素（DUB）によって行われます。DUBのUBLへの作用範囲は様々で予測は困難ですが、SUMOやNEDD8など一部のUBLには特異的な脱修飾酵素が存在します。

ユビキチンは、標的タンパク質に結合したユビキチン分子の内部リジン残基などにさらにユビキチンが結合することで、多量体の鎖を形成することがあります。この鎖は直鎖状または分岐状になり、その長さや構造によって異なる細胞内シグナルを伝達する可能性があります。全てのUBLファミリーで鎖形成が確認されているわけではありませんが、SUMO、NEDD8、URM1では実験的に検出されています。さらに、ユビキチン自身もSUMOやNEDD8によって修飾されるといった、異なるUBLファミリー間での交差修飾も確認されており、特にユビキチンとSUMO間の関係がよく調べられています。

細胞機能への関与

UBLはファミリー全体として、非常に幅広い細胞内プロセスに関与しています。各UBLファミリーによって、その活性や標的となるタンパク質の範囲は異なります。ユビキチンは、プロテアソームによるタンパク質分解の標識として最もよく知られていますが、それ以外にもエンドサイトーシスなどのタンパク質輸送、転写因子を含むタンパク質の調節、細胞内シグナル伝達、ヒストンの修飾、DNA修復といった様々な過程に関与しています。他のほとんどのUBLも細胞プロセスを調節する役割を持ちますが、その関与する範囲はユビキチンほど広くないことが多いです。SUMOタンパク質は、ユビキチンに次いで幅広い細胞タンパク質を標的とし、遺伝子転写、DNA修復、細胞ストレス応答などに深く関わっています。NEDD8は、Cullinタンパク質を調節する役割が最も知られており、主にユビキチンを介したタンパク質分解の制御に関与しますが、他の機能も示唆されています。オートファジーにはATG8とATG12が関与します。ATG12は既知の標的が限られている点、ATG8はタンパク質ではなくリン脂質と結合するという点で、それぞれ独特なUBLです。

進化

UBLがファミリーとして認識されて以来、これらのタンパク質群と、それらを調節する酵素システムの進化に大きな関心が寄せられています。β-graspフォールドを持つスーパーファミリーの系統解析からは、真核生物のUBLが単系統であり、共通の祖先に由来することが示唆されています。UBLによるタンパク質調節システムを担う酵素カスケードは、原核生物における補酵素（チアミンやモリブドプテリン）の生合成経路と進化的に共通の起源を持つと考えられています。これらの補酵素生合成経路に関わるThiSやMoaDといった硫黄転移タンパク質はUBLと同じβ-graspフォールドを持ち、また、これらの経路のThiFやMoeBは、ユビキチン活性化酵素と配列や触媒機構に類似性が見られます。興味深いことに、真核生物のURM1は、UBLとしての機能と硫黄キャリアとしての機能の両方を持つことから、この進化的なつながりを示す「分子化石」として位置づけられています。

UBLファミリーと関連タンパク質に関する比較ゲノミクス研究からは、UBLによるシグナル伝達機構が、真核生物の最終共通祖先（LECA）の段階で既に発達しており、その起源は祖先的な古細菌にある可能性が示されています。この仮説は、一部の古細菌のゲノムに、ユビキチン化経路が機能するために必要な遺伝子のセットが存在するという観察からも支持されています。真核生物の系統内では、動物系統と植物系統で、それぞれ多細胞化の起源と関連して、UBLファミリーのメンバーが大きく多様化したイベントが確認されています。

もう一度検索