ラモトリギン

ラモトリギン（Lamotrigine）について

ラモトリギンは、抗てんかん薬および気分安定薬として使用される医薬品です。日本ではグラクソ・スミスクライン社から「ラミクタール」という商品名で販売されており、てんかん発作の抑制や双極性障害の気分エピソードの安定化に用いられます。ただし、薬機法における劇薬および処方箋[[医薬品]]に指定されており、使用には医師の処方が必要です。

医療用途

てんかん

ラモトリギンは、以下のてんかん発作に対して効果が認められています。

部分発作（二次性全般化発作を含む）
強直間代発作
定型欠神発作
Lennox-Gastaut症候群における全般発作

単剤療法、または他の抗[てんかん]]薬との併用療法で使用されます。英国国立医療技術評価機構]のガイドラインでは、成人および児童・青年の[[てんかん初回発症時の第一選択薬として、カルバマゼピンと並んで推奨されています。

双極性障害

ラモトリギンは、双極性障害における気分エピソードの再発・再燃を抑制する効果が期待されています。かつては第一選択薬として使用されていた時期もありましたが、その後の調査で急性期の躁状態や急速交代型（ラピッドサイクル）には有効性が低いことが示されました。日本国内の使用上の注意においても、双極性障害の急性期に対する有効性・安全性は確立されていないと明記されています。

日本うつ病学会のガイドラインでは、スティーブンス・ジョンソン症候群などの皮膚症状に注意し、少量から漸増していくことが推奨されています。うつ病エピソードに対しては、リチウム、クエチアピン、オランザピンなどと共に「推奨される」薬剤として分類されています。維持療法においては、リチウムに次いで「推奨される」薬剤の一つとされています。ただし、双極II型障害の維持療法ではエビデンスが限られており、頻回かつ重症のうつ病エピソードやI型双極性障害の家族歴など、ケースに応じて薬物療法が考慮されます。

適用外処方

ラモトリギンは、[神経痛]]に対して適応外使用されることもありますが、[[英国国立医療技術評価機構]は専門医の指導下での使用を推奨しています。

作用機序

ラモトリギンは、神経細胞のナトリウムチャネルを抑制することにより、神経膜を安定化させ、グルタミン酸などの興奮性神経伝達物質の放出を抑制すると考えられています。これにより、抗痙攣作用を発揮します。双極性障害に対する作用機序はまだ明確には解明されていません。

動物実験では、フェニトインやジアゼパムに比べて高い抗痙攣作用が示されています。

用法・用量

ラモトリギンは、グラクソ・スミスクライン株式会社から錠剤として販売されており、100mg、25mgの用量のほか、小児用には5mgと2mgの製剤があります。ラモトリギンは、肝臓でグルクロン酸抱合という代謝を受けるため、バルプロ酸ナトリウムなど、この代謝を阻害する薬と併用する際には、用量調整が必要となります。また、他の抗てんかん薬との併用によっても、投与量や増量ペースが変わることがあります。必ず医師の指示に従って服用し、血中濃度を一定に保つため、定期的な服用が重要です。

急激な増量は重篤な副作用を引き起こすリスクを高めるため、少量から徐々に増量していくことが推奨されています。

副作用

重篤な副作用

ラモトリギンの最も重大な副作用として、薬疹による重度の皮膚障害があります。

皮膚粘膜眼症候群（スティーブンス・ジョンソン症候群）
中毒性表皮壊死症（ライエル症候群）
薬剤性過敏症症候群

これらの症状は、発熱、目の充血、顔面のむくみ、皮膚や粘膜のびらん、水疱、紅斑、咽頭痛、かゆみ、全身倦怠感などを伴うことがあります。

その他の副作用

5%未満の頻度で、発疹、めまい、傾眠、肝機能検査値の異常などが報告されています。また、1～5%未満の頻度で、頭痛、不眠、運動失調、易刺激性、不安、焦燥、興奮、てんかん発作の増加、胃腸障害（吐き気、嘔吐、下痢など）、食欲不振、白血球減少、貧血、好中球減少、血小板減少、複視などが起こることがあります。

高齢者は生理機能が低下しているため、慎重な投与が必要です。

自殺念慮・企図のリスク

アメリカ食品[[医薬品局]]（FDA）の分析によると、抗てんかん薬服用時に、自殺念慮や自殺企図のリスクが2倍に高まることが示唆されています。日本でも、自殺企図の既往や自殺念慮がある場合には、注意が必要です。

注意喚起

2012年1月には、医薬品医療機器総合機構(PMDA)から、用量が多い場合に皮膚障害のリスクが高まるため、用量遵守に関する注意喚起がなされました。国内の統計では、皮膚症状の発生頻度は、服用量を守った場合2.9%、承認された用量を超えた場合10.4%でした。

死亡例

過去には、バルプロ酸またはフルボキサミンを使用中にラモトリギンを併用した際に、用量設定を誤ったために薬剤性過敏症症候群を発症し、死亡した例が報告されています。

2014年には、ラモトリギン服用後に重度の皮膚障害を発症して死亡した事例が複数確認されました。これらの事例では、適正量を超えて処方された薬を服用していたり、皮膚障害出現後も投薬が継続されていたことが判明しています。

これらの死亡例を受けて、2015年2月には厚生労働省から安全性速報が出され、用量遵守を徹底するよう添付文書が改訂されました。さらに、日本うつ病学会などの関連学会は、医師に対してラモトリギンの効果と安全性、特に皮膚症状について患者に説明し同意を得た上で、用量、投与間隔、併用薬をきちんと確認するよう声明を出しました。

なお、用量が守られなかった場合には、PMDAの医薬品副作用被害救済制度の対象外となります。

併用注意

ラモトリギンは、薬物相互作用を起こしやすい医薬品が多いため、併用する際には注意が必要です。特に以下のような薬との併用には注意が必要です。

バルプロ酸ナトリウム：ラモトリギンの消失半減期が延長する。
グルクロン酸抱合を誘導する薬剤（フェニトイン、カルバマゼピンなど）：ラモトリギンの血中濃度が低下する。
アタザナビル／リトナビル：ラモトリギンの血中濃度が低下する。
カルバマゼピン：眩暈、失調、複視、霧視、嘔吐などの副作用が出現しやすくなる。
リスペリドン：傾眠の副作用が増強する可能性がある。
経口避妊薬（卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤）：ラモトリギンの血中濃度が低下する。

妊婦、授乳婦への投与

妊娠中の投与に関する安全性は確立していません。海外の調査では、妊婦の服用による大奇形発現リスクの増加は示されていませんが、慎重な投与が必要です。授乳中の婦人は、投薬中は授乳を避けるべきとされています。

関連項目

抗てんかん薬
気分安定薬
薬疹
皮膚粘膜眼症候群
中毒性表皮壊死症
薬剤性過敏症症候群

出典

グラクソ・スミスクライン株式会社 ラミクタール 添付文書
* 日本うつ病学会; 気分障害の治療ガイドライン作成委員会 (16 June 2020). 日本うつ病学会治療ガイドライン I.双極性障害 2020 (pdf) (Report) (第4回改訂 ed.). 日本うつ病学会.

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