C-Met

MET（肝細胞増殖因子受容体）

概要

METは、ヒトのMET遺伝子にコードされるタンパク質であり、『肝細胞増殖因子受容体（HGFR）』とも称されます。しばしば「間葉上皮転換因子」と誤解されますが、その名称は化学物質MNNGに由来します。このタンパク質は、細胞内のシグナル伝達に関わるチロシンキナーゼ活性を持っています。生合成時は一本鎖の前駆体として作られ、後に切断されてαサブユニットとβサブユニットとなり、これらがジスルフィド結合で連結されて機能的な受容体を形成します。METは細胞膜を一度貫通するタイプの受容体で、特に胚発生、器官形成、そして傷の治癒といった重要な生命現象に必須の役割を果たしています。MET受容体と結合し、その働きを活性化させる唯一の既知のリガンドは、肝細胞増殖因子（HGF）およびそのアイソフォームです。通常、METは主に上皮由来の細胞で発現し、一方HGFは間葉由来の細胞で産生されるため、隣接する細胞間での情報伝達を担います。HGFがMETに結合すると、METは二量体を形成して活性化されますが、この活性化の詳細はまだ完全には解明されていません。

タンパク質の構造

METタンパク質は、産生後に切断されて2つの主要なサブユニットになります。細胞外に存在する高度に糖鎖が付加されたαサブユニットと、細胞膜を貫通して細胞内に伸びるβサブユニットです。これらはジスルフィド結合によって強固に結びついています。

細胞外領域には、HGFとの結合に関わる複数の構造が含まれます。

セマフォリン相同領域（Semaドメイン）: α鎖全体とβ鎖の一部から構成され、リガンド認識に重要です。
システインに富むMET関連配列（MRSドメイン）
グリシンとプロリンに富むリピート配列（GPリピート）
免疫グロブリン様構造（Igドメイン）: タンパク質間相互作用に関与する典型的構造です。

細胞内領域は、シグナル伝達カスケードを開始する機能を持っています。

膜近傍セグメント: キナーゼ活性を調節するセリン残基（Ser985）や、受容体の分解に関わるチロシン残基（Tyr1003）を含みます。
チロシンキナーゼドメイン: METの触媒活性の中心であり、活性化後に特定のチロシン残基（Tyr1244, Tyr1235）がリン酸化されます。
C末端領域: シグナル伝達アダプタータンパク質を呼び寄せる「多基質ドッキング部位」があり、特にTyr1349とTyr1356が下流のシグナル伝達に不可欠な役割を担います。

シグナル伝達経路

HGFがMETに結合して受容体が活性化されると、チロシンキナーゼドメインが自己リン酸化し、細胞内の様々なシグナル伝達経路を活性化します。この一連の応答はしばしば「浸潤性増殖プログラム」と呼ばれます。多基質ドッキング部位に様々なアダプタータンパク質やシグナル分子が集積し、直接的または足場タンパク質（GAB1など）を介して間接的にMETと相互作用します。これにより、細胞の増殖、運動性、生存などに関わる重要な経路が活性化されます。

活性化される主なシグナル経路：

RAS経路: 細胞の増殖と拡散、形態形成を促進します。
PI3K経路: 細胞骨格の再構成による運動性の向上、そして細胞生存シグナル（AKT経路）を開始します。
STAT経路: 細胞増殖や形態形成に関与し、METはSTAT3を直接活性化します。
β-カテニン: Wnt経路の一部として、遺伝子転写調節に関わります。
Notch経路: 特定のリガンド遺伝子（DLL3など）の転写を活性化します。

発生と再生における役割

METは、細胞が移動・増殖して組織を形成する「浸潤性増殖」という複雑なプロセスを媒介します。胚発生においては、METは上皮細胞が運動性の高い間葉系細胞に変化する上皮間葉転換（EMT）にも関与し、体の立体構造形成に貢献します。特に原腸形成、血管新生、筋芽細胞の移動、神経の発達などに重要です。MET遺伝子の欠損は胎盤形成に重篤な問題を引き起こし、致死的であることから、胚発生に不可欠であることがわかっています。また、成体においても肝臓の再生や傷の修復に重要な役割を果たします。

発現と制御

METは主に上皮細胞で発現していますが、内皮細胞、神経細胞、肝細胞、造血系細胞など多様な細胞でも見られます。一方、リガンドであるHGFは間葉由来の細胞に限定して発現します。MET遺伝子の転写はHGFや他の成長因子によって活性化され、ETSファミリーやHIF1、AP-1といった転写因子によって調節されています。

臨床的意義

がんとの関連

MET経路の異常な活性化は、がんの発生と進行に深く関わっています。過剰なMETシグナルは、主要な発がん経路を活性化し、腫瘍の成長、栄養供給路の血管新生、そしてがん細胞の拡散・転移を促進します。多くの悪性腫瘍（腎臓、肝臓、胃、乳房、脳など）でMETの調節異常が報告されており、がん幹細胞による異常なMET発現ががんの持続や転移の原因となることも示唆されています。また、MET遺伝子の変異は特定の癌（例：乳頭状腎細胞がん）と関連し、METの過剰発現やHGFとの共発現による自己分泌型の活性化も発がんに寄与すると考えられています。さらに、大腸がんにおいては、METの増幅が抗EGFR療法への抵抗性をもたらすことが知られています。

自閉症との関連

MET遺伝子は、自閉症のリスク候補遺伝子として注目されています。プロモーター領域の多型がMETの転写レベルを低下させることが示唆されており、これが自閉症との関連を持つ可能性が指摘されています。稀なMET遺伝子の変異も、自閉症や関連する神経発達障害を持つ家族で報告されています。脳の発達におけるMET受容体は、シナプス形成や社会的・情動的行動に関わる神経回路の機能に影響を与えると推測されています。

心臓機能との関連

成体の心臓では、METは酸化ストレス、細胞死、線維化を防ぎ、心臓の健康維持に保護的な役割を果たしています。しかし、一部のMET阻害剤は心筋細胞に細胞死を引き起こす可能性が示唆されています。損傷を受けた心臓においては、HGF/METシグナルは心筋細胞の生存促進、血管新生、線維化抑制、抗炎症作用、そして心筋幹細胞の活性化による再生を通じて、心臓を保護する重要な働きを担います。

がん治療標的としての可能性

METシグナル伝達の阻害は、がんの浸潤や転移を抑制する有望な治療戦略と考えられています。HGF-MET軸を標的とした様々な薬剤が開発研究されています。

METキナーゼ阻害剤: METのキナーゼ活性を直接阻害する低分子化合物です。ATP結合部位などをブロックすることで、受容体のリン酸化と下流シグナル伝達を妨げます。特定の変異型METには効果を示さないものもあります。
HGF阻害剤: METのリガンドであるHGFの働きを阻害することで、METの活性化を防ぎます。HGFと競合する分子（NK4）、HGFを中和する抗体、成熟化しないHGF前駆体などが研究されています。
デコイMET: 可溶性の切り詰め型MET受容体で、細胞外でHGFを捕捉し、膜上のMET受容体への結合や受容体間の二量体化を防ぐことで、HGF依存的・非依存的な活性化を共に阻害します。
METを標的とした免疫療法: METを発現するがん細胞に対する免疫応答を強化したり、免疫細胞を刺激したりする治療法です。特定のモノクローナル抗体を用いた受動免疫療法や、サイトカインを用いた能動免疫療法などがあります。

これらの薬剤は、がんの種類や患者のMET遺伝子変異の状態に応じて、治療効果が期待されています。

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