自己分泌

自己分泌（オートクリン）とは

自己分泌、またはオートクリンシグナル伝達とは、細胞が特定の化学物質（オートクリン因子、例えばホルモンやサイトカイン）を分泌し、その放出された物質が同じ細胞自身が持つ受容体に結合して、細胞の機能や状態に変化をもたらす細胞間コミュニケーションの一形態です。

細胞間のシグナル伝達には、自己分泌の他にいくつかの主要な様式があります。

傍分泌（パラクリン）: 細胞が分泌した物質が近隣の細胞に作用する。
細胞内分泌（イントラクリン）: 物質が細胞内で産生され、細胞外に放出されずに細胞内の受容体や標的に作用する。
* 内分泌（エンドクリン）: ホルモンなどが血液などの体液に乗って全身を巡り、遠隔の標的細胞に作用する。

自己分泌は、分泌細胞と標的細胞が同一であるという点で、これらの様式と区別されます。

がんにおける自己分泌シグナルの重要性

正常な生理機能において自己分泌シグナルは細胞の増殖や分化、生存に関わる重要な役割を果たしていますが、多くのがん細胞はこの自己分泌シグナル伝達系を巧妙に利用して、自身の生存、増殖、浸潤、転移を促進していることが明らかになっています。

Wnt経路とがん

Wntシグナル経路は細胞の発生や増殖に関わる重要な経路ですが、正常な細胞ではがん抑制因子であるAPCやAxinなどを含むタンパク質複合体によってβ-カテニンが分解され、過剰なシグナル伝達が抑制されています。

しかし、大腸がんや乳がんなど、さまざまながんにおいて、APCやAxinに変異が生じることでβ-カテニンの分解が阻害され、安定化したβ-カテニンが核内で標的遺伝子の転写を促進します。この過程で、がん細胞自身が産生するWntリガンドが同じ細胞の受容体に結合し、β-カテニンを介したがん関連遺伝子の発現をさらに増強するというオートクリン型のシグナルループが形成されることがあります。このような調節異常をきたしたオートクリン型Wntシグナルは、上皮成長因子受容体（EGFR）などの経路を活性化し、腫瘍細胞の増殖に大きく寄与することが示されています。このことから、Wntシグナル経路におけるリガンドと受容体の結合を標的とした治療介入が、がん治療効果の改善につながる可能性が考えられています。

IL-6シグナルと悪性化

サイトカインであるIL-6は、免疫応答や細胞の生存、増殖など多岐にわたる細胞機能に関与します。肺がんや乳がんなどの悪性腫瘍では、IL-6のオートクリンシグナルがその進行に重要な役割を果たすことが報告されています。例えば、肺腺がんの一部で見られるSTAT3（転写因子）の持続的な活性化（リン酸化）は、IL-6のオートクリンシグナルと関連しており、変異型EGFRがIL-6の分泌を促進することで発がん性のSTAT3経路を活性化することが示されています。

また、乳がんの約4分の1に見られるHER2タンパク質の過剰発現は予後不良因子とされますが、HER2の過剰発現によって誘導されたIL-6の分泌が、自身の細胞でSTAT3を活性化し、IL-6/STAT3シグナルのオートクリンループを形成することが明らかにされています。このループは腫瘍の増殖と生存に寄与しており、血清中のIL-6濃度の上昇が乳がんの予後悪化と相関する一因と考えられています。さらに、オートクリン型IL-6シグナルがNotch-3を発現する腫瘍細胞に悪性形質を誘導することも示唆されています。

IL-7の異常産生

T細胞型急性リンパ性白血病（T-ALL）では、正常なT細胞では見られないIL-7の自己分泌的な産生が行われていることが報告されています。

VEGFシグナルとがん

血管内皮細胞増殖因子（VEGF）は、血管新生を促進する因子として知られていますが、がん細胞自身もVEGFを産生し、オートクリンシグナルとして利用することがあります。がん細胞から分泌されたVEGFは血管内皮細胞に作用して血管新生を促すだけでなく、がん細胞自身に作用してその生存と遊走を促進することが示されています。これは、腫瘍の進行がVEGF依存性の細胞を選択することを示唆しており、VEGFの役割が単なる血管新生にとどまらない可能性を示しています。したがって、VEGF受容体を標的とする治療薬は、血管新生だけでなくがん細胞自身の生存や浸潤を阻害する効果も期待されます。

がんの転移における役割

がんによる死亡の主な原因である転移においても、自己分泌シグナルは重要な役割を担っています。例えば、オートクリン型PDGFR（血小板由来成長因子受容体）シグナルは、がん細胞が上皮細胞の性質を失い、間葉系細胞のような移動・浸潤能力を獲得する上皮間葉転換（EMT）という現象の維持に不可欠であることが示されています。このEMTはin vivoでの転移と密接に関連しています。乳がん細胞では、オートクリン型PDGF/PDGFRシグナルループが転移能力やがん化時の生存に必要であり、STAT1などを介してEMTの維持に貢献しています。ヒト乳がんにおけるPDGFRαおよびβの発現は、腫瘍の浸潤挙動と相関することが示されており、自己分泌シグナルが腫瘍の転移プロセスを多様な経路で調節していることが示されています。

治療標的としての可能性

がんの進行における自己分泌シグナルの機構解明は、新たな治療戦略の可能性を示唆しています。オートクリン型Wntシグナルは、Wntの機能を阻害するアンタゴニストや、リガンドと受容体の結合を妨げる分子による治療介入の標的となり得ます。また、乳がん細胞がVEGF-Aを産生し、自身のVEGFR-2を活性化することで増殖・生存を促進するオートクリンループも、魅力的な治療標的の一つです。

HER2を過剰発現する乳がんにおいては、HER2/IL-6/STAT3シグナル経路が新たな治療標的として注目されています。ラパチニブのようなHER2キナーゼ阻害剤は、ニューレグリン1（NRG1）を介したオートクリンループを阻害することで臨床的な有効性を示します。

PDGFRシグナルに関しては、優性阻害型PDGFRを用いた研究や、抗がん剤であるイマチニブの投与による転移抑制効果が動物モデルで検討されています。

さらに、がん細胞に特異的な自己分泌シグナルをあえて活性化させることで治療効果を得るアプローチも研究されています。例えば、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を阻害するタンパク質（Smac/Diablo）の機能を模倣する低分子化合物は、自己分泌されるTNFαを介して化学療法によるアポトーシスを促進することが示されています。このSmac模倣化合物は、オートクリン型TNFαシグナルに応答して、RIPK1依存的なカスパーゼ-8活性化複合体の形成を促し、アポトーシスを誘導すると考えられています。

薬剤抵抗性における役割

近年、がん細胞が薬剤抵抗性を獲得するメカニズムの一つとして、これまであまり注目されてこなかった自己分泌ループから増殖シグナルを得て、治療後に再発を引き起こすことが報告されています。例えば、非小細胞肺癌（NSCLC）では、EGFRを標的とするチロシンキナーゼ阻害薬（例：ゲフィチニブ）がしばしば用いられますが、EGFRや関連リガンドが広く発現しているにも関わらず、治療効果が限定的となることがあります。これは、EGFRとは異なるオートクリン型の成長シグナルが活性化されているためと考えられています。

遺伝子発現解析により、NSCLC細胞株の一部では特定の線維芽細胞増殖因子（FGF）とその受容体が存在し、FGF2、FGF9とその受容体が活発な成長因子オートクリンループを形成し、EGFR阻害薬への抵抗性に関与していることが明らかにされました。

乳がんにおいては、タモキシフェン耐性の獲得が治療上の大きな課題となっています。ヒト乳がん細胞では、タモキシフェン治療に応答してSTAT3のリン酸化とサイトカインRANTESの発現が増加することが示されています。STAT3とRANTESは、抗アポトーシスシグナルを増強し、アポトーシス実行に関わるカスパーゼの活性化を阻害することで、薬剤抵抗性の維持に寄与することが近年の研究で示唆されています。このようなSTAT3-RANTESオートクリンシグナル機構は、タモキシフェン耐性腫瘍に対する新たな治療戦略開発の標的となりうる可能性があります。

これらの知見は、自己分泌シグナルががんの複雑な挙動、特に薬剤抵抗性の獲得に深く関わっていることを示しており、がん治療を最適化するためには、こうした自己分泌ループの存在を考慮に入れる必要があることを示唆しています。

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