インターロイキン-8

インターロイキン-8（IL-8）

インターロイキン-8（Interleukin-8, IL-8）は、ケモカイン（chemokine）と呼ばれる小さなタンパク質ファミリーに属し、特にC-X-Cモチーフを持つケモカインリガンド8（CXCL8）としても知られています。これはインターロイキンの一種であり、炎症や免疫反応において中心的な働きを担います。IL-8は、マクロファージ、上皮細胞、気道平滑筋細胞、血管内皮細胞など、非常に多様な細胞から産生されます。特に血管内皮細胞は、必要に応じて迅速に放出できるよう、ワイベル・パラデ小体という特別な細胞内構造にIL-8を貯蔵しています。ヒトのIL-8タンパク質は、CXCL8遺伝子（またはIL8遺伝子）によってコードされています。まず99個のアミノ酸からなる前駆体ペプチドとして合成された後、酵素による切断を受けて、より活性の高い複数のアイソフォームが生成されます。培養下のマクロファージで主に見られる活性型IL-8は、72個のアミノ酸から構成されるペプチドです。

機能

IL-8は、主に免疫細胞を特定の場所へ誘導する化学誘引物質（ケモアトラクタント）として機能します。その最も重要な機能は、好中球に対する強力な走化性誘導です。感染や炎症が起きた部位へ、血液中を循環する好中球や他の顆粒球を効率的に引き寄せます。標的細胞が炎症部位に集積すると、IL-8は病原体や異物を細胞内に取り込む食作用（ファゴサイトーシス）を促進するよう働きかけます。また、IL-8は血管新生、すなわち新しい血管の形成を促進する作用も持つことが知られています。

細胞レベルでは、IL-8は標的細胞の応答を誘導するために、細胞内での一連の生理的変化を引き起こします。これには、細胞の移動や食作用に必要な細胞内カルシウムイオン（Ca2+）濃度の増加、ヒスタミン放出などのエキソサイトーシス（細胞外への物質放出）、そして病原体排除のための呼吸バースト（活性酸素種の産生）が含まれます。

IL-8は、Toll様受容体などのパターン認識受容体を持つ多くの細胞から分泌され、自然免疫応答の開始に関与します。通常、最初に病原体を認識するマクロファージが、他の免疫細胞を動員するために初期にIL-8を放出することが多いです。IL-8は、細胞膜上に存在するGタンパク質共役型受容体であるCXCR1とCXCR2に結合してその作用を発揮します。これらの受容体に対する親和性や発現レベルは異なり、一般的にCXCR1の方がより高い親和性を持つとされます。IL-8は単量体またはホモ二量体の形態で存在し、いずれもCXCR1およびCXCR2の強力な活性化因子となりますが、ホモ二量体の方がより強い活性を示すことが報告されています。二量体活性は、特定の残基（例えばLeu25）のメチル化によって阻害されることが分かっています。

標的細胞

IL-8の主要な標的細胞は好中球顆粒球ですが、このケモカインに応答する細胞の種類は比較的広範にわたります。内皮細胞、マクロファージ、マスト細胞、角化細胞などもIL-8の作用を受けます。興味深いことに、ゾウリムシの近縁種であるテトラヒメナ（Tetrahymena pyriformis）においても、哺乳類と同程度の濃度のIL-8が化学誘引活性を示すことが確認されており、このケモカインに応答する仕組みや機能が進化の過程でよく保存されている可能性を示唆しています。

臨床的意義

IL-8は、炎症反応において好中球の動員と脱顆粒（細胞内顆粒の内容物放出）の鍵となるメディエーターとして、多くの疾患に関与しています。例えば、歯肉炎や乾癬といった炎症性疾患において、炎症を促進するメディエーターとして重要な役割を果たします。酸化ストレスはIL-8の分泌を増加させることが知られており、これにより炎症細胞の集積が促進され、さらなる炎症を引き起こすという悪循環を生む可能性があります。また、IL-8は肥満との関連も指摘されています。

がんにおいてもIL-8の関与が示唆されています。特に結腸がんにおいては、がん細胞自身の成長を促進する自己分泌因子として、また、がん細胞の増殖や転移に関わるメタプロテアーゼという分子による切断に関与している可能性が研究されています。

精神神経疾患との関連も近年注目されています。妊娠中の母親の血中IL-8レベルが高い場合、生まれた子供が後に統合失調症を発症するリスクが増加するという報告があります。統合失調症患者自身においても、IL-8の高レベルが抗精神病薬治療に対する反応の低下と関連する可能性が示されています。脳脊髄液（CSF）中のIL-8レベルの上昇は、統合失調症や統合失調症スペクトラム障害だけでなく、双極性障害、大うつ病性障害、自閉症スペクトラム障害（ASD）、パーキンソン病、認知症、多発性硬化症など、広範な神経疾患患者で観察されています。一方で、自殺企図のある人々ではCSF中のIL-8レベルが有意に低いことが示されており、不安症状との負の相関が見られます。

IL-8は嚢胞性線維症の病態形成にも深く関わっています。IL-8は、シグナル伝達分子として肺組織に好中球を動員し、誘導します。しかし、気道内に過剰に集積した好中球の過剰な活性化や機能不全は、炎症性分子やタンパク質分解酵素（プロテアーゼ）を大量に放出し、肺組織にさらなる損傷を与える原因となります。

命名と遺伝子座

インターロイキン-8という名称は、国際免疫学会連合のケモカイン命名小委員会によってCXCL8から改名され、承認されました。遺伝子の正式名称は、HUGO遺伝子命名委員会によってCXCL8として承認されています。IL-8をコードするCXCL8遺伝子は、他の10個のCXCケモカインファミリー遺伝子とともに、ヒトの第4染色体長腕（4q）上にクラスターとして存在しています。

発現調節

IL-8の発現は、いくつかのメカニズムによって負に（マイナス方向に）調節されています。例えば、miRNA-146a/b-5pという小さなRNA分子は、IRAK1というシグナル伝達分子の働きを抑制することで、間接的にIL-8の発現を抑えることが知られています。また、IL-8のメッセンジャーRNA（mRNA）の3'非翻訳領域（3'UTR）にはAU-rich element（ARE）という構造が含まれており、特定の条件下ではこの部分がmRNAの不安定性を高め、IL-8の産生量を制御します。IL-8の発現は、NF-κB（エヌエフ・カッパ・ビー）という重要な転写因子によって主に調節されています。このNF-κBの活性を制御することは、嚢胞性線維症のような炎症性疾患に対する新たな抗IL-8治療法の開発につながる可能性を示唆しています。

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