ジピリダモール

ジピリダモール

ジピリダモール（Dipyridamole）は、医薬品として用いられる有機化合物の一種です。主に、長期間にわたる投与では血小板の異常な凝集を抑える抗血小板薬として、また、一時的に高用量で投与する際には血管を拡張させる作用を持つ薬として使用されます。さらに、特定の腎臓病、特に蛋白尿が見られる病態において、その症状を改善する効果も確認されています。

剤形と主な効能・効果

日本国内では、錠剤（12.5mg, 25mg, 100mg）、徐放性カプセル（150mg）、注射剤（10mg）として承認・販売されています。これらの剤形は、それぞれ異なる適応症に対して使用されます。

錠剤および注射剤

12.5mg錠、25mg錠、100mg錠、そして10mgの注射剤は、狭心症や、急性期を過ぎた心筋梗塞、その他の虚血性心疾患、および鬱血性心不全の治療に用いられます。これらの疾患における血行改善や心機能の負担軽減を目的とします。

錠剤および徐放性カプセル

25mg錠、100mg錠、150mg徐放性カプセルは、血液を固まりにくくするワーファリンという薬剤と併用することで、心臓の弁を人工物に置き換える手術を受けた患者さんにおいて発生しやすい、血液の塊（血栓）やそれが血管を詰まらせること（塞栓）を予防する目的で使用されます。

腎疾患における効果

25mg錠および100mg錠は、ステロイドホルモン系の抗炎症薬による治療に十分な反応が見られないネフローゼ症候群の患者さんにおける尿蛋白の減少に効果が期待されます。また、150mg徐放性カプセルは、ネフローゼ症候群を含む慢性糸球体腎炎の患者さんで、同様にステロイド抵抗性を示す場合の尿蛋白減少にも用いられます。

その他の効果

閉塞性動脈硬化症や虚血性心疾患を持つ患者さんにおいては、血管を拡張させる作用を示します。特に、全身の血圧を大きく低下させることなく、肺高血圧を改善する効果も報告されています。加えて、心臓の検査方法の一つである心筋負荷試験において、通常行われる運動負荷試験の代わりとして、薬剤負荷試験に用いられることがあります。

作用機序

ジピリダモールの薬理作用は多岐にわたります。

血小板凝集抑制作用

血小板の細胞内で血液凝集を抑える働きを持つサイクリックAMP（cAMP）という物質の分解を担うホスホジエステラーゼという酵素の働きを阻害することで、血小板内のcAMP濃度を上昇させ、血小板が集まって塊を作る（凝集する）のを抑えます。また、脳の微小血管内皮細胞からのt-PA（組織プラスミノーゲン活性化因子）放出を促進したり、血栓形成に関わる脂質代謝産物（13-HODEや12-HETE）のバランスを調整したりすることで、血栓ができにくい状態を作ります。脳梗塞の患者さんにおいては、血小板表面にある特定の受容体（トロンビン受容体、PECAM-1）の数を減少させる作用も確認されています。

血管拡張作用

ホスホジエステラーゼの阻害作用は血小板に限定されないため、血管の平滑筋細胞など、様々な細胞でcAMPや、一酸化窒素の作用を仲介するサイクリックGMP（cGMP）の細胞内濃度を上昇させます。これにより、血管の平滑筋が弛緩しやすくなり、血管が拡張します。さらに、血小板や赤血球、血管内皮細胞がアデノシンという物質を取り込むのを阻害することで、血液中のアデノシン濃度を高めます。細胞の外に増えたアデノシンも血管平滑筋に作用し、血管を拡張させる効果を発揮します。これらの機序により血管が広がり、全身の血圧を低下させる可能性があります。ただし、長期にわたって投与した場合でも、全身の血圧を有意に下げる効果は一般的に小さいとされています。虚血性心筋症の患者さんでは、心臓への血流（心筋灌流）や左心室の機能を改善することが示されています。

臨床応用

脳梗塞の予防

アスピリン（アセチルサリチル酸）とジピリダモールの合剤は、脳梗塞の再発を予防する目的で米国FDAにより承認されています。この合剤による出血のリスクは、アスピリン単独で使用した場合と同程度であると考えられています。ジピリダモール単独での脳梗塞予防は承認されていませんが、先行的な脳虚血発作を経験した患者さんにおいて、その後の血管系のイベントリスクを低下させる可能性を示唆する報告もあります。ただし、ジピリダモール、アスピリン、クロピドグレルの3剤を併用する治療法が検討された際には、出血のリスクが増加することが明らかになっています。

その他

アスピリンとの併用は、血液透析に用いられる人工血管において、血管壁の平滑筋細胞の異常な増殖を抑え、人工血管が閉塞せずに機能し続ける割合をわずかに向上させる効果も確認されています。また、特定のウイルス（メンゴウイルス）の増殖を抑える作用や、体内の炎症を引き起こすサイトカイン（MCP-1やMMP-9など）の産生を抑制し、炎症の指標となるC反応性タンパク（CRP）の値を下げる作用も示されています。健康な成人においては、血管が一時的に遮断された後に再び血流が再開する際に起こる組織の障害（再灌流傷害）を軽減する効果も報告されています。

副作用

添付文書に記載されている、特に注意すべき重大な副作用として、胸の痛みが悪化する狭心症状の悪化、眼底出血、消化管出血、脳出血などの出血傾向、血小板の数が減る血小板減少、そして気管支のけいれんや血管が腫れる血管浮腫などの過敏症が挙げられています。

薬物相互作用

ジピリダモールは他の薬剤との間で相互作用を起こすことがあります。

併用禁忌

アデノシンとの併用は避けるべきとされています。ジピリダモールはアデノシンの作用を増強させるため、アデノシンを用いた心臓機能の検査などを行う際には、ジピリダモールの使用状況を考慮する必要があります。

作用を増強させる薬剤

シロスタゾールやクロピドグレルといった他の抗血小板薬や、アルガトロバン、リバーロキサバンなどの抗凝固薬と併用すると、出血しやすくなるリスクが高まります。また、イコサペンタエン酸エチル製剤や一部の痛み止め（COX阻害薬）など、抗凝固作用を持つ可能性のある薬剤との併用にも注意が必要です。投与を開始した早期には、血管拡張作用により血圧が低下することがあるため、アムロジピンやジルチアゼムなどの血圧を下げる薬や、利尿薬など血圧降下作用を併せ持つ薬剤と併用すると、血圧が過度に下がる恐れがあります。ジピリダモールはcGMPの分解も阻害するため、ニコランジルや硝酸薬（硝酸イソソルビド、ニトログリセリンなど）といったcGMPを介して血管を広げる薬の作用を強め、やはり過度な血圧低下を引き起こす可能性があります。アデノシンの点滴などを行った場合、ジピリダモールがアデノシンの細胞への取り込みを妨げることで血中濃度が異常に高まり、アデノシンの血管拡張作用やその他の影響が強く現れる可能性もあります。

作用を減弱させる薬剤

胃の中の酸性度（pH）がジピリダモールの消化管からの吸収に影響します。胃酸分泌を抑える薬（ボノプラザン、プロトンポンプ阻害薬など）や、胃酸を中和する薬（制酸剤）と併用すると、ジピリダモールの吸収が悪くなる可能性があります。ただし、徐放製剤はこの影響を受けにくい性質があります。一方、アデノシンが働く受容体をブロックすることで薬効を示す薬剤、例えばカフェインやテオフィリンは、ジピリダモールが血液中のアデノシン濃度を上昇させる作用と拮抗し、互いの効果を弱める可能性があります。カフェインは日常的な飲食物にも含まれているため注意が必要です。

過量投与

もしジピリダモールを過剰に服用してしまった場合、その血管拡張作用による症状（低血圧など）に対しては、血管を収縮させる効果を持つアミノフィリンを投与することで対処できることがあります。また、患者さんの具体的な症状に応じた対症療法も行われます。服用してからまだ時間が短い場合は、胃の中に残っている薬剤を回収するために胃洗浄が検討されることがあります。しかし、ジピリダモールは血液中のタンパク質と強く結合する性質があるため、人工透析（ダイアライザー）による体内からの除去は効果が期待できないと考えられています。

配合変化

ジピリダモールの注射剤は、他の点滴薬剤と混合すると性質が変わってしまう（配合変化）を起こしやすい性質があるため、原則として単独で使用されます。

その他

実験室用途

ジピリダモールは医薬品としてだけでなく、研究目的で実験室でも用いられることがあります。例えば、細胞培養の際に特定のウイルス（カルジオウイルス）の増殖を抑えるために使用されることがあります。

その他の知見

狭窄した血管を持つ患者さんにおいては、ジピリダモールによる血管拡張作用が、健康な血管を主に広げ、狭窄した血管には血流が増えにくいという「冠盗血現象」を引き起こす可能性があります。これにより、健康な血管に血流が集中する一方で、狭窄血管が栄養する心筋領域への血流は相対的に不足し、虚血性の胸痛や心電図異常などを引き起こすことがあります。このような血流の不均一性は、特定の放射性同位体を用いた心臓核医学検査で検出することが可能です。

注意点

アデノシンとの併用禁忌は、ジピリダモールの作用機序、特にアデノシンの細胞外濃度を高める効果に起因します。アデノシンは心臓の機能を評価する薬物負荷試験などで用いられることがあり、ジピリダモールがその作用を強くしてしまうため、危険な低血圧や徐脈などを引き起こす可能性があるためです。

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