シスタチンC

シスタチンC

シスタチンC（英語：cystatin C）は、ヒトの血液中に存在する重要なタンパク質の一つです。シスタチンスーパーファミリーのタイプ2に分類され、120個のアミノ酸からなるポリペプチド鎖で構成されています。このタンパク質は、ヒトにおいてはCST3遺伝子によってコードされており、全身の細胞で広く産生されています。生体内では、システインプロテアーゼという酵素の働きを阻害する役割を担っています。

血液中のシスタチンCは、腎臓の糸球体で効率的に濾過された後、近位尿細管で再吸収されます。腎機能の指標として広く用いられるクレアチニンは、筋肉量によってその濃度が影響を受け、男女間での差も顕著ですが、シスタチンCはこのような影響を受けにくいため、糸球体濾過量（GFR）をより正確に評価できる優れたマーカーとして注目されています。また、腎機能の評価だけでなく、近年では心血管疾患の予測因子としての研究も行われています。さらに、アルツハイマー病のようなアミロイドの蓄積が関わる脳疾患との関連性も示唆されています。

医学的な意義

腎機能評価における役割

腎臓の機能を測る指標であるGFRは、その正確な測定には、イヌリンや特定の放射性同位体標識化合物、造影剤などを体内に注入する必要があり、これらの方法は複雑で時間や費用がかかる上に、副作用のリスクも伴います。現在の臨床現場で最も一般的に利用されている腎機能マーカーは血清クレアチニンですが、軽度の腎機能障害を検出する際の精度には限界があり、筋肉量に影響されるという欠点があります。また、腎機能評価に使われる別の指標である尿素は、タンパク質の摂取量によって濃度が変動する可能性があります。これらの変動を補正するために、Cockcroft-Gault式やMDRD式といった計算式を用いてGFRが推定されています。

一方、シスタチンCは分子量が約13.3 kDaと小さいため、腎臓の糸球体で容易に濾過されます。腎機能やGFRが低下すると、血液中のシスタチンC濃度が上昇します。複数の研究（横断研究）から、血清シスタチンC濃度は血清クレアチニン濃度に比べて、腎機能の評価においてより高い精度を持つ可能性が示されています。経時的な変化を追跡した縦断研究はまだ少ないものの、一部からは有望な結果が得られています。研究間での差異はあるものの、多くの研究では、シスタチンC濃度が年齢、性別、民族、食事、筋肉量といった要因の影響を受けにくいことが示されており、糖尿病や慢性腎臓病（CKD）、腎移植後の患者など、様々な病態の患者群においても、他のバイオマーカーと同等かそれ以上の指標として機能することが確認されています。シスタチンCはCKDの発症リスクを予測する因子となり得ることが示唆されており、症状が現れる前の腎機能不全の兆候を捉えることができる可能性があります。さらに、加齢に伴う血清シスタチンC濃度の上昇は、あらゆる原因による死亡、心血管疾患による死亡、複数の疾患を併発する状態（multimorbidity）、身体機能や認知機能の低下といった、加齢に関連した有害な転帰の強力な予測因子となることが報告されています。英国国立医療技術評価機構（NICE）によるCKDの評価・管理ガイドラインでは、シスタチンCを用いたGFR推定は、クレアチニンを用いた推定よりも重要な疾患転帰に対する特異度が高いと結論づけられており、ボーダーライン上の患者における過剰診断や不必要な受診、患者の不安軽減、そしてCKD全体の負担減少に繋がる可能性が指摘されています。

また、シスタチンCは薬剤の投与量を調整するための腎機能マーカーとしての応用も研究されています。

ただし、シスタチンC濃度は、がん患者、甲状腺機能不全患者（軽度の場合も含む）、一部のグルココルチコイド治療を受けている患者で変動する可能性が報告されています。喫煙やC反応性タンパク質（CRP）の影響を受けるという報告や、HIV感染によって上昇することが示されていますが、これが実際の腎機能低下を反映しているかについてはまだ結論が出ていません。妊娠中のGFRモニタリングにおけるシスタチンCの有用性についても議論があります。クレアチニンと同様に、GFRが悪化すると、腎臓以外の経路でのシスタチンCクリアランスが増加することが知られています。

死亡および心血管疾患との関連

腎機能の低下は、死亡リスクや心血管疾患のリスクを高めることが広く知られています。いくつかの研究では、シスタチンC値の上昇が、死亡リスクや心筋梗塞、心臓発作、心不全、末梢動脈疾患、メタボリックシンドロームなどの心血管疾患リスクと関連していることが示されています。これらの研究の一部では、シスタチンCが血清クレアチニンやクレアチニンに基づくGFR推定値よりも優れた予測指標である可能性が指摘されています。シスタチンCと長期的な健康転帰との関連が、GFRから予測される以上に強いことから、シスタチンCが腎機能とは独立して死亡率と関連しているという仮説も提唱されており、基礎代謝の影響を受けている可能性が示唆されています。

Shrunken pore症候群との関連

ヒトの腎臓の糸球体における、10〜30 kDa程度の血漿タンパク質に対する濾過能（糸球体ふるい係数、GSC）は比較的高いとされています。この比較的高い濾過能と、健康な状態での盛んな濾過液産生は、血漿中の30 kDa以下のタンパク質が主に腎臓によってクリアランスされていることを意味しており、シスタチンCも少なくとも85%が腎臓でクリアランスされます。糸球体膜の細孔が収縮するような状態（Shrunken pore症候群）では、シスタチンCのような比較的大きな分子の濾過が低下する一方、水やクレアチニンといった小さな分子の濾過は比較的影響を受けにくいと考えられています。このような状況では、シスタチンCを基に推定されたGFR（eGFRcystatin C）が、クレアチニンを基に推定されたGFR（eGFRcreatinine）よりも低くなります。この状態はShrunken pore症候群と呼ばれ、eGFRcystatin CとeGFRcreatinineの比率が低いことによって特徴づけられます。この症候群は、死亡率の大幅な増加と関連していることが報告されています。

神経疾患との関連

CST3遺伝子の特定の変異は、アイスランド型脳アミロイドアンギオパチーの原因となることが知られています。この疾患は優性遺伝し、脳内出血、脳卒中、そして認知症を引き起こす素因となります。単量体であるシスタチンCは、分子の一部を交換し合うことで二量体やオリゴマーを形成する性質があり、これらの構造も詳細に解析されています。

シスタチンCはまた、アルツハイマー病の原因物質とされるアミロイドβと結合し、その凝集や沈着を抑制する働きがあるため、アルツハイマー病の治療標的となる可能性も示唆されています。全ての研究で一致した結果が得られているわけではありませんが、CST3遺伝子がアルツハイマー病の発症感受性に関与する遺伝子であるという全体的なエビデンスが集まっています。アルツハイマー病患者では、シスタチンC濃度が上昇しているという報告もあります。

多発性硬化症やその他の脱髄疾患（ミエリン鞘の破壊を特徴とする疾患）におけるシスタチンCの役割については、現在も研究が進められており、まだ確定的な結論は出ていません。

その他の疾患との関連

アテローム性動脈硬化や動脈瘤性の病変部位では、シスタチンC濃度が低下することが報告されています。遺伝的な研究や予後に関する研究でも、これらの疾患におけるシスタチンCの関与が示唆されています。これらの疾患で見られる血管組織の一部破壊は、プロテアーゼ（システインプロテアーゼやマトリックスメタロプロテアーゼの増加）と、その働きを抑える阻害因子（シスタチンCなどの減少）とのバランスが崩れることによって生じると考えられています。

加齢黄斑変性におけるシスタチンCやCST3遺伝子の役割についてもいくつかの研究が行われています。また、シスタチンCはいくつかのがんにおいて予後を予測するマーカーとしての研究も進められています。妊娠高血圧腎症におけるシスタチンCの役割については、まだ結論が出ていません。

測定方法と基準値

血液中のシスタチンC濃度は、血清（血液から血球や凝固成分を取り除いた液体）を用いて測定されます。主に比濁法やPETIA（粒子増強比濁免疫測定法）などの免疫学的な手法が用いられます。測定にかかる費用は、広く使われているヤッフェ法による血清クレアチニン測定に比べてやや高額です。

シスタチンCの基準値は、測定対象となる集団や性別、年齢によって変動します。様々な研究で報告されている平均的な基準範囲（通常、測定値の5〜95パーセンタイルとして定義される）は、0.52〜0.98 mg/Lです。性別に見ると、女性の基準範囲は0.52〜0.90 mg/L、平均値は0.71 mg/Lであり、男性の基準範囲は0.56〜0.98 mg/L、平均値は0.77 mg/Lと報告されています。正常なシスタチンC濃度は、出生後1年頃までは低下し、その後50歳を過ぎて再び上昇し始めるまでは比較的安定しています。このため、思春期まで上昇し続けるクレアチニンとは異なり、特に小児患者における腎機能評価の際に解釈が容易であるという利点があります。

米国で行われた大規模な全国健康栄養調査（NHANES）では、より広範な基準範囲（1〜99パーセンタイル）として0.57〜1.12 mg/Lが示されています。女性では0.55〜1.18 mg/L、男性では0.60〜1.11 mg/Lとなっています。この調査では、黒人やメキシコ系アメリカ人で正常なシスタチンC濃度が低い傾向が観察されています。一方で、他の研究では、同程度のGFRを持つ腎機能不全患者において、女性ではシスタチンC濃度が低めに、黒人では高めになることが示されています。例えば、CKD診断のカットオフ値として、60歳の白人女性では1.12 mg/Lであるのに対し、黒人男性では1.27 mg/L（約13%高い）となります。これは、MDRD式で補正した血清クレアチニン濃度における人種差（白人女性0.95 mg/dLに対し黒人男性1.46 mg/dL、約54%高い）と比較すると小さい差です。

高血圧、糖尿病、アルブミン尿、ステージ3以上の慢性腎臓病といった合併症を持たない20〜39歳の健康なアメリカ人集団において、シスタチンC濃度が1.09 mg/L（この集団の99パーセンタイル値）を超える割合は、正常体重の人で9.6%であり、過体重や糖尿病患者ではさらに高くなります。アメリカ人全体では、60〜80歳の約41%、80歳以上の50%以上でシスタチンC値の上昇が見られます。

GFR推定のための換算式

血清シスタチンC値を用いてeGFRを推定するための計算式がいくつか存在します。代表的なものとして、以下のような式があります。（具体的な数式は研究やガイドラインによって異なる場合があります。）

体表面積調整なしの式：`GFR(mL/min) = 77.24 × (Cys C)^(-1.2623)`
体表面積調整済みの式：`GFR(mL/min/1.73m^2) = -4.32 + 80.35 / (Cys C)`
年齢を考慮した式（男性）：`eGFRcys(mL/min/1.73m^2) = (104 × Cys-C^(-1.019) × 0.996^年齢) - 8`
年齢を考慮した式（女性）：`eGFRcys(mL/min/1.73m^2) = (104 × Cys-C^(-1.019) × 0.996^年齢 × 0.929) - 8`

分子生物学的な側面

シスタチンスーパーファミリーは、シスタチンに類似したドメインを持つタンパク質の総称です。このファミリーには、実際にシステインプロテアーゼを阻害する活性を持つものもあれば、その活性を失ったものや元々持っていなかったものもあります。シスタチンスーパーファミリーは、タイプ1（ステフィンファミリー）、タイプ2（シスタチンファミリー）、タイプ3（キニノゲンファミリー）の3つのグループに分類されます。タイプ2シスタチンには、ヒトの様々な体液や分泌液に含まれる多くのシステインプロテアーゼ阻害因子が含まれており、これらは生体を保護する機能を持っていると考えられています。シスタチン関連の遺伝子座は20番染色体の短腕に位置しており、多くのタイプ2シスタチン遺伝子や偽遺伝子がこの領域に集まっています。

シスタチンCをコードするCST3遺伝子もこのシスタチン遺伝子座にあり、3つのエクソンを持つ約4.3 kbの遺伝子です。シスタチンCは、細胞外に最も豊富に存在するシステインプロテアーゼ阻害因子の一つです。生体内の様々な体液に高濃度で存在し、ほぼ全ての臓器で発現が見られます。特に精液中での濃度が最も高く、次いで乳汁、涙液、唾液などに多く含まれています。このタンパク質は、疎水性のリーダー配列を持つことから、細胞外へ分泌される分泌タンパク質であることがわかっています。CST3遺伝子のプロモーター領域にはいくつかの遺伝子多型が存在し、これにより広く産生される2種類の異なるシスタチンCバリアントが生じます。いくつかの一塩基多型（SNP）が血清シスタチンC濃度の変動に関連していることが報告されています。この遺伝子の変異は、アミロイドアンギオパチーと呼ばれる疾患と関連しています。また、血管平滑筋におけるこのタンパク質の発現は、アテローム性動脈硬化や動脈瘤性の病変部で著しく低下していることが確認されており、血管性疾患における役割も示唆されています。CST3遺伝子の変異は、アイスランド型遺伝性脳アミロイドアンギオパチーの原因となり、脳内出血を起こしやすくすることも知られています。

シスタチンCは糖鎖が付加されていない塩基性のタンパク質です（等電点pIは約9.3）。その構造は、短いαヘリックスと、5本のストランドからなる大きな逆平行βシートの上に位置する長いαヘリックスによって特徴づけられます。他のタイプ2シスタチンと同様に、2つのジスルフィド結合が存在します。分子の約50%にヒドロキシプロリンというアミノ酸が含まれています。シスタチンCは、サブドメインを交換する形で二量体（分子が2つ結合した状態）を形成することが可能です。この二量体構造では、一方の分子の長いαヘリックスと1本のβストランド、そしてもう一方の分子の4本のβストランドによって、それぞれのユニットが構成されます。

研究の歴史

シスタチンCは、1961年に腎不全患者の脳脊髄液や尿から分離された微量タンパク質「γ-trace」の一つとして、他の分子と共に初めて報告されました。その後、GrubbとLöfbergによってアミノ酸配列が特定され、進行した腎不全患者で濃度が増加していることが発見されました。GFRの指標としてシスタチンCを利用することが初めて提唱されたのは、1985年にGrubbらによる研究でした。2012年には、New England Journal of Medicine（NEJM）誌に掲載された論文で、血清クレアチニンおよびシスタチンCの値がGFRを反映する上で非常に有効であることが報告され、その臨床的価値が再確認されました。

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