アトルバスタチン

リピトールをはじめとする商品名で広く知られるアトルバスタチンは、スタチン系薬剤の一種です。主に血液中の異常な脂質レベルを正常化し、それによって心血管疾患のリスクが高い方の発症を予防するために使用されます。

効能・効果（適応症）

アトルバスタチンの主な用途は、脂質異常症の治療と心血管疾患の予防です。

国により詳細な適応は異なりますが、一般的に以下のような疾患に用いられます。

高コレステロール血症（家族性を含む）
混合型脂質異常症
高トリグリセリド血症
原発性異常βリポタンパク質血症
複合型高脂血症
心血管疾患の一次・二次予防（心筋梗塞、脳卒中など）
小児におけるヘテロ接合性家族性高コレステロール血症

心血管疾患予防への寄与

アトルバスタチンは、年齢、喫煙、高血圧などの危険因子を有するものの冠動脈疾患を発症していない方における、心筋梗塞や脳卒中などの発症リスクを低減します。また、既に冠動脈疾患がある方では、再発予防や治療後の再灌流療法などに利用されます。特に2型糖尿病患者さんにおける心筋梗塞および脳卒中の予防にも有効性が認められています。

作用機序

アトルバスタチンを含むスタチン系薬剤は、肝臓でコレステロールが作られる過程に不可欠な酵素であるHMG-CoA還元酵素の働きを競合的に阻害することで効果を発揮します。この作用により、体内のコレステロール合成が抑制され、肝細胞表面のLDL（悪玉）コレステロール受容体が増加します。その結果、血中のLDLコレステロールが肝臓に取り込まれやすくなり、血中のLDLコレステロール値が低下します。また、血中の中性脂肪を減少させ、HDL（善玉）コレステロールをわずかに増加させる効果も期待できます。

高用量のアトルバスタチンは、プラーク（血管壁の沈着物）を安定化させ、退縮させる可能性も示唆されています。これは、抗炎症作用や内皮機能の改善によるものと考えられています。

用法・用量

アトルバスタチンの主な作用部位はコレステロール合成やLDLクリアランスが行われる肝臓です。血中のLDLコレステロール値の低下効果は、全身の薬剤濃度よりも投与量に相関することが分かっています。

一般的な投与量は1日1回10mgから開始し、症状や効果に応じて増減されます。最大投与量は通常80mgです。多くのスタチンが就寝前の服用を推奨される中、アトルバスタチンは1日1回であれば、同じ時間に継続して服用する限り、どの時間帯でも効果に差がないとされています。

薬物動態

経口投与後、比較的速やかに吸収され、最高血中濃度に達するまで約1～2時間です。ただし、全身への利用率は約14%と低いですが、HMG-CoA還元酵素阻害活性で見ると約30%となります。これは、高い腸管クリアランスと初回通過代謝の影響です。食事と共に服用してもLDLコレステロール低下作用への影響は少ないですが、吸収速度はやや低下します。夕方に服用した場合も同様に、LDLコレステロール低下作用には影響しません。

体内ではタンパク質と強く結合し（98%以上）、約381Lの分布容積を持ちます。主に肝臓のCYP3A4という酵素で代謝され、活性のある代謝物が生じます。これらの代謝物もHMG-CoA還元酵素阻害活性に寄与します。

排泄は主に胆汁を介して行われ、尿中への排泄は2%以下です。排泄半減期は約14時間ですが、活性代謝物を含めたHMG-CoA還元酵素阻害作用の半減期は20～30時間と長くなっています。また、アトルバスタチンは腸管のP糖タンパク質の基質でもあります。

肝機能が低下している患者さんでは、血中濃度が著しく上昇するため注意が必要です。高齢者では若年者に比べて血中濃度が高くなる傾向があります。

副作用

アトルバスタチンで比較的よく見られる副作用には、関節痛、下痢、胸やけ、吐き気、筋肉痛などがあります。臨床検査値としては、AST、ALT、γ-GTP、CK（クレアチンキナーゼ）の上昇やテストステロンの低下が見られることがあります。

稀ではありますが、重篤な副作用も報告されています。

横紋筋融解症、ミオパチー: 筋肉の痛みや脱力感、CK上昇などを伴う筋肉の障害です。非常に稀ですが、腎不全に至る可能性のある重篤な副作用です。速やかに服用を中止する必要があります。
免疫介在性壊死性ミオパチー: 近位筋の脱力やCK高値を特徴とする自己免疫性の筋肉疾患です。
劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸: 重篤な肝障害を引き起こす可能性があります。服用前および必要に応じて肝機能検査を行うことが推奨されます。
過敏症: 血管神経性浮腫、アナフィラキシー反応、蕁麻疹などが起こることがあります。
血液障害: 無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症などが稀に発生します。
皮膚障害: 中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑などの重篤な皮膚反応が報告されています。
高血糖、糖尿病: 比較的稀ですが、スタチン系薬剤のクラス効果として新たに糖尿病を発症するリスクが指摘されています。しかし、心血管イベント予防効果のメリットが、多くの患者さんにとって糖尿病発症リスクを大きく上回ると考えられています。
間質性肺炎: 肺の炎症を引き起こす可能性があります。

禁忌

以下に該当する方には、アトルバスタチンの投与が禁じられています。

肝代謝能が著しく低下していると考えられる患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸など）
グレカプレビル・ピブレンタスビルを投与中の患者
妊娠している、または妊娠している可能性のある女性
授乳中の女性
原因不明のAST、ALT値の持続的な上昇がある患者
顕著なCK値の上昇、または投与開始後にミオパチーが疑われる/診断された患者

アトルバスタチンは胎児の発育に重要な脂質代謝に影響を及ぼす可能性があり、妊娠中の投与は胎児に有害となる恐れがあります。授乳中の移行は少量とされますが、乳児の脂質代謝に影響する可能性があるため、授乳は避けるべきとされています。

薬物相互作用

他の薬剤との併用により、アトルバスタチンの効果や副作用の発現に影響が出ることがあります。特に注意が必要なのは以下の薬剤です。

フィブラート系薬剤: ゲムフィブロジルなどとの併用で、ミオパチーや横紋筋融解症のリスクが増加する可能性があります。
CYP3A4阻害剤: イトラコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾールなどの特定の抗真菌薬、およびジルチアゼム、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、プロテアーゼ阻害薬、ベラパミルなどとの併用で、アトルバスタチンの血中濃度が上昇し、副作用リスクが高まる可能性があります。
CYP3A4誘導剤: ボセンタン、ホスフェニトイン、フェニトイン、リファンピシンなどとの併用で、アトルバスタチンの血中濃度が低下し、効果が弱まる可能性があります。
ナイアシン: ミオパチーや横紋筋融解症のリスクを高める可能性があります。
経口避妊薬: 経口避妊薬に含まれるホルモン（ノルエチステロン、エチニルエストラジオール）の血中濃度を上昇させる可能性があります。
ジゴキシン: ジゴキシンの血中濃度をわずかに上昇させる可能性がありますが、併用は妥当とされています。
ワルファリン: 他のスタチンとは異なり、ワルファリンの血中濃度に臨床的に意味のある影響は少ないとされています。
コルヒチン: 併用によりミオパチーが報告されています。
グレープフルーツジュース: 腸管のCYP3A4を阻害するため、アトルバスタチンの血中濃度を上昇させ、副作用のリスクを高める可能性があります。摂取量や頻度によって影響が異なるため、服用中はグレープフルーツジュースの摂取について医師や薬剤師に相談してください。
* ビタミンD: 血中濃度を低下させる可能性があります。

その他の注意点

腎機能障害

スタチン系薬剤は、心血管疾患患者さんの腎不全リスクを低下させませんが、腎機能低下の進行や尿タンパク質の増加をわずかに抑制する効果が示されています。

造影剤を使用する検査（心臓カテーテル検査など）を受ける慢性腎臓病患者さんでは、高用量のアトルバスタチン療法が造影剤による急性腎障害（CI-AKI）のリスクを低減する効果が報告されています。

遺伝子多型

SLCO1B1遺伝子などの特定の遺伝子多型を持つ人では、スタチン関連ミオパチーのリスクが高まる可能性が研究で示唆されています。また、アポE領域やLPA遺伝子の多型が、アトルバスタチンによるLDLコレステロール低下反応に影響する可能性も指摘されており、薬物応答における遺伝的要因の重要性が研究されています。

多剤併用による効果増強

アトルバスタチンは、胆汁酸吸着レジンやエゼチミブといった他の脂質低下薬と併用することで、さらに効果を高めることが可能です。心血管疾患リスクの高い2型糖尿病患者さんでは、フィブラート系薬剤との併用も考慮されますが、横紋筋融解症リスク増加のためゲムフィブロジルとの併用は推奨されません。

歴史

アトルバスタチンは1986年に特許が認められ、1996年にアメリカ合衆国で医薬品としての承認を取得しました。日本では2000年3月に承認されています。現在ではジェネリック医薬品も存在し、比較的安価に入手可能です。

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